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インターロイキン-9は、アドリアマイシン誘発性腎症における初期の鞘球傷害および進行性糸球体硬化症から保護します
Interleukin-9 protects from early podocyte injury and progressive glomerulosclerosis in Adriamycin-induced nephropathy.
PMID: 32446933 DOI: 10.1016/j.kint.2020.04.036.
抄録
インターロイキン9(IL-9)は、免疫細胞や実質細胞の生存や増殖に影響を与えるなど、幅広い免疫学的機能を有している。近年では、IL-9の発現が炎症状態での組織修復を促進することを示唆する証拠が出てきています。しかし、腎臓の組織保護におけるIL-9の関与についてのデータは非常に限られています。ここでは、蛋白尿性慢性腎臓病のモデルマウスであるアドリアマイシン誘発性腎症（AN）におけるIL-9の役割を調べた。IL-9ノックアウト（IL9-/-）マウスは、野生型マウスと比較して、蛋白尿の発現の促進、糸球体硬化の悪化、腎機能の低下を示した。IL9-/-マウスでは、疾患の初期段階ですでに野生型マウスに比べて糸球体の中球体損傷の程度が高く、中球体数も減少していました。腎臓では、T細胞および自然リンパ球がIL-9を産生していた。しかし、T細胞とB細胞を欠損したIL9/Rag2-/-マウスでは、自然免疫系のIL-9の選択的欠損はANの転帰を変化させず、このモデルでは適応免疫系由来のIL-9が組織保護の主要なドライバーであることが示された。機械論的には、ポッドサイトがin vivoでIL-9受容体を発現し、IL-9シグナルがポッドサイトをアドリアマイシン誘発性アポトーシスからin vitroで保護することを示すことができた。最後に、ＩＬ-９によるインビボ処理は、ＡＮモデルの糸球体硬化症および腎不全から野生型マウスを効果的に保護した。原発性局所性およびセグメント性糸球体硬化症患者における血清IL-9レベルの上昇が検出されたことは、ヒトにおける糸球体傷害によってIL-9産生が誘導されることをさらに示唆している。このように、IL-9は実験的な糸球体硬化症からの保護を与えることから、IL-9経路は蛋白尿性慢性腎臓病の治療標的となる可能性があることが明らかになりました。
A wide spectrum of immunological functions has been attributed to Interleukin 9 (IL-9), including effects on the survival and proliferation of immune and parenchymal cells. In; recent years, emerging evidence suggests that IL-9 expression can promote tissue repair in; inflammatory conditions. However, data about the involvement of IL-9 in kidney tissue protection is very limited. Here, we investigated the role of IL-9 in Adriamycin-induced nephropathy (AN), a mouse model for proteinuric chronic kidney disease. Compared to wild type mice, IL-9 knockout (Il9-/-) mice with AN displayed accelerated development of proteinuria, aggravated glomerulosclerosis and deterioration of kidney function. At an early stage of disease, the Il9-/- mice already displayed a higher extent of glomerular podocyte injury and loss of podocyte number compared to wild type mice. In the kidney, T cells and innate lymphoid cells produced IL-9. However, selective deficiency of IL-9 in the innate immune system in Il9-/-Rag2-/- mice that lack T and B cells did not alter the outcome of AN, indicating that IL-9 derived from the adaptive immune system was the major driver of tissue protection in this model. Mechanistically, we could show that podocytes expressed the IL-9 receptor in vivo and that IL-9 signaling protects podocytes from Adriamycin-induced apoptosis in vitro. Finally, in vivo treatment with IL-9 effectively protected wild type mice from glomerulosclerosis and kidney failure in the AN model. The detection of increased serum IL-9 levels in patients with primary focal and segmental glomerulosclerosis further suggests that IL-9 production is induced by glomerular injury in humans. Thus, IL-9 confers protection against experimental glomerulosclerosis, identifying the IL-9 pathway as a potential therapeutic target in proteinuric chronic kidney disease.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.