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GIPCで制御されたIGFBP-3は、β1インテグリン経路を介して、inVitroでは造血幹細胞の移行を促進し、inVivoでは門脈高血圧症を促進する
GIPC-Regulated IGFBP-3 Promotes HSC Migration In Vitro and Portal Hypertension In Vivo Through a β1-Integrin Pathway.
PMID: 32447051 DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.05.005.
抄録
形質転換成長因子 (TGF-β) による休止期肝細胞 (HSC) の活性化と筋線維芽細胞への転換は、肝線維化と門脈高血圧における重要なイベントです。GIPC（シネクチンとも呼ばれる）は、TGF-βや他の受容体の下流シグナル活性化分子である。本研究では、TGF-βとGIPCが標的とする新規遺伝子を同定し、それらが肝線維化に寄与しているかどうか、またどのように寄与しているかを明らかにしようとした。
BACKGROUND & AIMS: Transforming growth factor (TGF-β)-induced activation of quiescent hepatic stellate cells (HSCs) and their transformation to myofibroblasts is a key event in liver fibrosis and portal hypertension. GIPC (also referred to as synectin) is a downstream signal activation molecule of TGF-β and other receptors. In this study, we sought to identify novel genes targeted by TGF-β and GIPC and elucidate if and how they may contribute to liver fibrosis.
方法と結果:
TGF-β刺激を受けた造血幹細胞を対象に、次にTGF-β刺激を受けた造血幹細胞を対象に、GIPCノックダウンの有無にかかわらず、メッセンジャーRNAのシーケンシャル解析を行った。インスリン様成長因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)輸送タンパク質がTGF-βとGIPCの活性化標的として浮上し、定量的ポリメラーゼ連鎖反応、酵素結合免疫吸着法、ウエスタンブロット分析により確認された。その結果、GIPCはヒストン3リジン27（H3K27）アセチル化活性化マークを増加させ、同時にH3K27阻害性トリメチル化（H3K27m3）マークを減少させることが明らかになり、遺伝子制御の変化にエピジェネティックな相関関係があることが示された。インビボでは、IGFBP-3マウスをグローバルにノックアウトすると、慢性肝障害モデルにおいて、造血幹細胞の活性化マーカーが減少し、門脈圧が減少しました。肝硬変患者の血清レベルの分析でも、IGFBP-3は健常対照と比較して2倍以上の増加を示した。最後に、インビトロメカニズム研究により、IGFBP-3はインテグリン依存性AKTのリン酸化を介して造血幹細胞の遊走を促進することが示されました。
METHODS AND RESULTS: We performed sequential messenger RNA sequencing analysis on TGF-β-stimulated HSCs and then on TGF-β-stimulated HSCs in the presence and absence of GIPC knockdown. Insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) transport protein emerged as a top activation target of both TGF-β and GIPC, which was confirmed by quantitative polymerase chain reaction, enzyme-linked immunosorbent assay, and Western blot analysis. Targeted chromatin immunoprecipitation showed that GIPC increases the histone 3 lysine 27 (H3K27) acetylation activating mark and concurrently decreases the H3K27 inhibitory trimethylation (H3K27m3) mark, providing an epigenetic correlate to the gene regulation changes. In vivo, global knockout of IGFBP-3 mice resulted in attenuation of HSC activation markers and attenuation of portal pressure in response to chronic liver injury models. Analysis of serum levels from cirrhotic patients also showed an IGFBP-3 increase of more than 2-fold compared with healthy controls. Finally, in vitro mechanism studies showed that IGFBP-3 promotes HSC migration through integrin-dependent phosphorylation of AKT.
結論:
TGF-βはGIPCを介してIGFBP-3をアップレギュレートし、インビトロでは造血幹細胞の遊走を増加させ、インビボでは門脈高血圧を促進する。これらの研究は、IGFBP-3が慢性肝疾患の病態生理的ターゲットやバイオマーカーとしての役割を果たす可能性を示唆している。
CONCLUSIONS: TGF-β up-regulates IGFBP-3 through GIPC, leading to increased HSC migration in vitro and promotes portal hypertension in vivo. These studies support the role of IGFBP-3 as a potential pathophysiologic target or biomarker in chronic liver disease.
Copyright © 2020 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.