脆弱性X精神遅滞タンパク質の動態は、求心性遮断後の初代聴覚ニューロンの細胞およびシナプス特性と相関している

Dynamics of the fragile X mental retardation protein correlates with cellular and synaptic properties in primary auditory neurons following afferent deprivation.

• Xiaoyan Yu
• Xiaoyu Wang
• Hitomi Sakano
• Diego A R Zorio
• Yuan Wang

抄録

求心性活動は、中枢神経系における神経細胞の特性と接続性を動的に制御する。Fragile X精神遅滞タンパク質（FMRP）はRNA結合タンパク質であり、細胞やシナプスの特性を活性に依存して制御している。FMRPのレベルや局在が求心性入力によってどのように制御されているのか、またどのように制御されているのかについてはほとんど研究されておらず、そのような制御が感覚入力の変化に対する神経細胞の応答とどのように関連しているのかについては不明である。我々は、片側蝸牛除去による求心性遮断後のニワトリの一次蝸牛核であるマグノセルラリス核（NM）におけるFMRPのレベルと局在の変化を特徴づけた。我々は、脱離したNMニューロンのサブセットにおいて、大きな粒状構造へのFMRP免疫反応の急速な（2時間以内の）凝集を観察した。12-24時間後に持続的なFMRP凝集を示したニューロンは、最終的に細胞質のNissl物質を失い、細胞死を示した。1週間後、生き残ったニューロンのFMRP発現は恒常性を取り戻し、免疫染色強度はわずかに低下し、不均一性が高まった。ホメオスタシス状態（7-14日）での相関解析の結果、FMRPを比較的多く発現しているニューロンは、細胞の大きさやリボソーム活性を維持する能力が高く、不活性なシナプス前末端を剥離する能力が高いことが明らかになった。さらに、シナプス後の抑制性タンパク質であるゲフィリンの強度は、脱離後に減少し、FMRPの強度と正の相関があり、求心性入力の減少に対応するシナプスダイナミクスにFMRPが関与していることを示唆していた。この研究は、求心性入力がFMRPの発現と局在を、複数のタイプのニューロン応答とシナプス再編成に関連した方法で制御していることを示している。

Afferent activity dynamically regulates neuronal properties and connectivity in the central nervous system. The Fragile X mental retardation protein (FMRP) is an RNA-binding protein that regulates cellular and synaptic properties in an activity-dependent manner. Whether and how FMRP level and localization are regulated by afferent input remains sparsely examined and how such regulation is associated with neuronal response to changes in sensory input is unknown. We characterized changes in FMRP level and localization in the chicken nucleus magnocellularis (NM), a primary cochlear nucleus, following afferent deprivation by unilateral cochlea removal. We observed rapid (within 2 hr) aggregation of FMRP immunoreactivity into large granular structures in a subset of deafferented NM neurons. Neurons that exhibited persistent FMRP aggregation at 12-24 hr eventually lost cytoplasmic Nissl substance, indicating cell death. A week later, FMRP expression in surviving neurons regained its homeostasis, with a slightly reduced immunostaining intensity and enhanced heterogeneity. Correlation analyses under the homeostatic status (7-14 days) revealed that neurons expressing relatively more FMRP had a higher capability of maintaining cell body size and ribosomal activity, as well as a better ability to detach inactive presynaptic terminals. Additionally, the intensity of an inhibitory postsynaptic protein, gephyrin, was reduced following deafferentation and was positively correlated with FMRP intensity, implicating an involvement of FMRP in synaptic dynamics in response to reduced afferent inputs. Collectively, this study demonstrates that afferent input regulates FMRP expression and localization in ways associated with multiple types of neuronal responses and synaptic rearrangements.

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