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CCR3アンタゴニストは細胞老化を防ぎ、歯根膜細胞の若返りを促進し、高齢犬の歯髄再生を促進する。
CCR3 antagonist protects against induced cellular senescence and promotes rejuvenation in periodontal ligament cells for stimulating pulp regeneration in the aged dog.
PMID: 32451381 PMCID: PMC7248074. DOI: 10.1038/s41598-020-65301-9.
抄録
動員歯髄幹細胞（MDPSCs）を移植した後の歯髄再生は、慢性炎症や細胞老化の影響もあり、高齢犬では減少しています。エオタキシン-1/C-Cモチーフケモカイン11（CCL11）はケモカイン受容体3（CCR3）を介した炎症マーカーである。さらに、CCR3アンタゴニスト（CCR3A）はCCR3へのCCL11の結合を阻害し、CCL11/CCR3シグナル伝達を阻害することができる。本研究では、ヒト歯根膜細胞（HPDLCs）における細胞老化および抗炎症/免疫調節に対するCCR3Aの効果を検討することを目的とした。また、老齢化した犬歯の歯髄再生を促進するためのニューライト伸展および遊走活性に対するCCR3Aの若返り効果を評価した。in vivoでは、CCR3Aを添加したMDPSCsを移植することで、CCR3Aを添加していないコントロールに比べて、再生された歯髄組織の量が有意に増加した。インビトロでは、p-クレゾール曝露後にHPDLCsの老化が誘導され、細胞サイズの増加、増殖の減少、および老化マーカーであるp21およびIL-1βの増加によって示された。HPDLCをCCR3Aで処理することにより、p-クレゾールの老化効果は抑制された。さらに、CCR3AはCCL11の発現を有意に低下させ、免疫調節因子であるIDOの発現を増加させ、神経細胞の伸長と遊走を促進した。以上のことから，CCR3Aはp-クレゾールによる細胞の老化を防ぎ，若返り効果を高めることが示唆された．
Pulp regeneration after transplantation of mobilized dental pulp stem cells (MDPSCs) declines in the aged dogs due in part to the chronic inflammation and/or cellular senescence. Eotaxin-1/C-C motif chemokine 11 (CCL11) is an inflammation marker via chemokine receptor 3 (CCR3). Moreover, CCR3 antagonist (CCR3A) can inhibit CCL11 binding to CCR3 and prevent CCL11/CCR3 signaling. The study aimed to examine the effect of CCR3A on cellular senescence and anti-inflammation/immunomodulation in human periodontal ligament cells (HPDLCs). The rejuvenating effects of CCR3A on neurite extension and migratory activity to promote pulp regeneration in aged dog teeth were also evaluated. In vivo, the amount of regenerated pulp tissues was significantly increased by transplantation of MDPSCs with CCR3A compared to control without CCR3A. In vitro, senescence of HPDLCs was induced after p-Cresol exposure, as indicated by increased cell size, decreased proliferation and increased senescence markers, p21 and IL-1β. Treatment of HPDLCs with CCR3A prevented the senescence effect of p-Cresol. Furthermore, CCR3A significantly decreased expression of CCL11, increased expression of immunomodulatory factor, IDO, and enhanced neurite extension and migratory activity. In conclusion, CCR3A protects against p-Cresol-induced cellular senescence and enhances rejuvenating effects, suggesting its potential utility to stimulate pulp regeneration in the aged teeth.