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ラットグリオーマでは、活性化されたアストロサイトによるGa-PSMAとF-DCFPyLの高取り込みが報告されている
High uptake of Ga-PSMA and F-DCFPyL in the peritumoral area of rat gliomas due to activated astrocytes.
PMID: 32451793 DOI: 10.1186/s13550-020-00642-0.
抄録
背景:
最近の研究では、PSMAリガンドである[Ga]HBED-CC（Ga-PSMA）とF-DCFPyLが脳神経膠腫に高取り込みされていることが報告されている。本研究では、3つの異なるラット神経膠腫モデルにおけるGa-PSMAとF-DCFPyLの局所的な取り込みと細胞標的を探索した。
BACKGROUND: Recent studies reported on high uptake of the PSMA ligands [Ga]HBED-CC (Ga-PSMA) and F-DCFPyL in cerebral gliomas. This study explores the regional uptake and cellular targets of Ga-PSMA and F-DCFPyL in three different rat glioma models.
方法:
F98、9L、またはU87ラットグリオーマを38匹のラットの脳に移植した。13日間の腫瘍増殖の後、Ga-PSMA（n = 21）またはF-DCFPyL（n = 17）を静脈内注射し、動物を40分後に犠牲にした。各トレーサーおよび腫瘍モデルのための5匹の動物を、注射後20〜40分でマイクロPETによって追加的に調査した。腫瘍に耐えた脳の凍結切除は、血管、ミクログリア、アストロサイト、およびPSMAの存在のためのex vivoオートラジオグラフィーおよび免疫蛍光染色によって分析された。血液脳関門（BBB）透過性は、エバンスブルー色素（EBD）のコイン注入によって試験した。デキサメタゾン（Dex）処理によるBBB完全性の回復後のGa-PSMA取り込みを、U87グリオーマを有する4匹の動物で評価した。PSMA受容体阻害剤2-(ホスホノメチル)ペンタン-1,5-二酸（PMPA）を用いた競合実験は、それぞれ2匹の動物で両方のトレーサーについて行われた。
METHODS: F98, 9 L, or U87 rat gliomas were implanted into the brains of 38 rats. After 13 days of tumor growth, Ga-PSMA (n = 21) or F-DCFPyL (n = 17) was injected intravenously, and animals were sacrificed 40 min later. Five animals for each tracer and tumor model were additionally investigated by micro-PET at 20-40 min post injection. Cryosections of the tumor bearing brains were analyzed by ex vivo autoradiography and immunofluorescence staining for blood vessels, microglia, astrocytes, and presence of PSMA. Blood-brain barrier (BBB) permeability was tested by coinjection of Evans blue dye (EBD). Ga-PSMA uptake after restoration of BBB integrity by treatment with dexamethasone (Dex) was evaluated in four animals with U87 gliomas. Competition experiments using the PSMA-receptor inhibitor 2-(phosphonomethyl)pentane-1,5-dioic acid (PMPA) were performed for both tracers in two animals each.
結果:
オートラジオグラフィーでは、腹膜領域ではGa-PSMAとF-DCFPyLが強く結合し、腫瘍の中心部では中等度の結合を示した。PMPAの投与により、腹腔周囲領域におけるGa-PSMAとF-DCFPyLの結合が完全に阻害された。Dex処理によるBBBの回復はEBDの滲出を減少させたが、Ga-PSMA結合は変化しなかった。活性化されたミクログリア（CD11b）の発現は胸腔内および腹腔内領域では低かったが、GFAP染色により、腹腔内領域でのトレーサー結合と一致したアストロサイトの強い活性化が確認された。すべての腫瘍はマイクロPETで可視化され、Ga-PSMAはF-DCFPyLよりも腫瘍と脳のコントラストが低かった。
RESULTS: Autoradiography demonstrated a strong Ga-PSMA and F-DCFPyL binding in the peritumoral area and moderate binding in the center of the tumors. PMPA administration led to complete inhibition of Ga-PSMA and F-DCFPyL binding in the peritumoral region. Restoration of BBB by Dex treatment reduced EBD extravasation but Ga-PSMA binding remained unchanged. Expression of activated microglia (CD11b) was low in the intra- and peritumoral area but GFAP staining revealed strong activation of astrocytes in congruency to the tracer binding in the peritumoral area. All tumors were visualized in micro PET, showing a lower tumor/brain contrast with Ga-PSMA than with F-DCFPyL.
結論:
すべての神経膠腫モデルにおいて、Ga-PSMAおよびF-DCFPyLの腹腔内への高取り込みは、おそらく活性化されたアストロサイトによるものである。これは、神経膠腫におけるPSMAリガンドの臨床応用には限界があると考えられる。
CONCLUSIONS: High uptake of Ga-PSMA and F-DCFPyL in the peritumoral area of all glioma models is presumably caused by activated astrocytes. This may represent a limitation for the clinical application of PSMA ligands in gliomas.