グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3のシグナル伝達と精神刺激薬に対する細胞・行動反応

Glycogen synthase kinase-3 signaling in cellular and behavioral responses to psychostimulant drugs.

• Jeffrey L Barr
• Ellen M Unterwald

抄録

グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK-3）は、転写因子や構造タンパク質を含む多くのタンパク質の機能を制御することにより、多くの生理過程や細胞機能に関与するセリン/スレオニンキナーゼです。また、GSK-3βは、乱用薬物、特に精神刺激薬によって誘発される複数の行動過程の調節因子として機能することが明らかにされている。本レビューでは、精神刺激薬が産生するGSK-3β活性の調節機構の概要と、薬物探索の維持に役割を果たす薬物報酬、連想学習、記憶などの精神刺激薬誘発行動におけるGSK-3βシグナル伝達の役割について解説する。これらの結果から、GSK-3βは精神刺激薬の作用の重要な構成要素であり、GSK-3βは新規治療薬開発のための有効なターゲットであることが示唆された。今後、GSK-3βが中脳辺縁系および記憶回路内の異なる細胞タイプでどのような役割を果たしているかを調べ、薬物に関連した記憶の獲得、統合、想起に関連するメカニズムをさらに解明し、薬物依存を維持する薬物を求める行動を強化する神経適応に対抗する可能性を検討する必要がある。

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a serine/threonine kinase implicated in numerous physiological processes and cellular functions through its ability to regulate the function of many proteins, including transcription factors and structural proteins. GSK-3β has been demonstrated to function as a regulator of multiple behavioral processes induced by drugs of abuse, particularly psychostimulant drugs. In this review, we provide an overview of the regulation of GSK-3β activity produced by psychostimulants, and the role of GSK-3β signaling in psychostimulant-induced behaviors including drug reward, associative learning and memory which play a role in the maintenance of drug-seeking. Evidence supports the conclusion that GSK-3β is an important component of the actions of psychostimulant drugs and that GSK-3β is a valid target for developing novel therapeutics. Additional studies are required to examine the role of GSK-3β in distinct cell types within the mesolimbic and memory circuits to further elucidate the mechanisms related to the acquisition, consolidation, and recall of drug-related memories, and potentially countering neuroadaptations that reinforce drug-seeking behaviors that maintain drug dependence.

Copyright © 2020 Elsevier B.V. All rights reserved.