イミダゾリン受容体リガンドMCR5による治療後の分子変化を伴うSAMP8マウスモデルにおけるBPSD様表現型と認知機能低下の改善

Amelioration of BPSD-Like Phenotype and Cognitive Decline in SAMP8 Mice Model Accompanied by Molecular Changes after Treatment with I-Imidazoline Receptor Ligand MCR5.

• Foteini Vasilopoulou
• Andrea Bagan
• Sergio Rodriguez-Arevalo
• Carmen Escolano
• Christian Griñán-Ferré
• Mercè Pallàs

抄録

アルツハイマー病（AD）では、記憶力の低下とともに、恐怖・不安・抑うつ様行動を含む認知症（BPSD）の行動的・心理的症状がみられます。I-イミダゾリン受容体（I-IR）は、精神神経疾患や神経変性疾患と関連しており、さらに、I-IRリガンドは中枢神経系（CNS）において神経保護的な役割を果たしていることが示されている。本研究では、Senescence accelerated mouse prone 8 (SAMP8)マウスモデルにおいて、I-IRリガンドMCR5が認知症状と非認知症状の両方に及ぼす影響を評価した。10ヶ月のSAMP8マウスにI-IRリガンドMCR5（5mg/kg/日、4週間）を経口投与したところ、抑うつ様行動の減少、恐怖-不安様行動の減少、異なるタスクを用いた認知パフォーマンスの改善により、BPSD様表現型と認知機能の低下の両方が改善された。I-IRリガンドMCR5とセロトニン系との相互作用は、うつ病や不安表現型の基礎となる分子経路の変化が観察されたが、行動や認知機能の改善を説明するものではなかった。MCR5はSAMP8投与マウスにおいて、SAMP8対照マウスと比較してp-AKT、リン酸化グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）、リン酸化哺乳類標的ラパマイシン複合体1（mTORC1）のレベルを増加させた。さらに、MCR5投与は、N-メチル-d-アスパラギン酸受容体（NMDA）2Bのリン酸化を変化させ、リン酸化サイクリン依存性キナーゼ5（p-CDK5）およびThr75でリン酸化されたMr32 kDaのドーパミンおよび環状アデノシン一リン酸（cAMP）制御リン酸化タンパク質（p-DARPP32）のタンパク質レベルを低下させ、プロテインキナーゼA（PKA）およびp-cAMP応答エレメント結合（pCREB）レベルを並行して増加させた。これらの変化と一致するように、MCR5は、シナプス後密度タンパク質95（PSD95）のレベルを増加させ、トロポミオシン関連キナーゼB（TrkB）や神経成長因子受容体（NGFR）シグナリングを改善すると同時に、シナプス可塑性を促進するなど、炎症性マーカーの発現を減少させることで神経炎症を減衰させました。これらの結果は、加齢に伴うBPSDや認知機能の変化に対する治療薬として、高選択性のI-IRリガンドの可能性を高めています。

Behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD), including fear-anxiety- and depressive-like behaviour, are present in Alzheimer's disease (AD), together with memory decline. I-imidazoline receptors (I-IRs) have been associated with neuropsychiatric and neurodegenerative disorders, further, I-IR ligands have demonstrated a neuroprotective role in the central nervous system (CNS). In this study, we assessed the effect of the I-IR ligand MCR5 on both cognitive and non-cognitive symptoms in the Senescence accelerated mice prone 8 (SAMP8) mouse model. Oral administration of I-IR ligand MCR5 (5 mg/kg/day for four weeks) in 10-month SAMP8 mice ameliorated both BPSD-like phenotype and cognitive decline by attenuating depressive-like behaviour, reducing fear-anxiety-like behaviour and improving cognitive performance using different tasks. Interaction of I-IR ligand MCR5 with serotoninergic system did not account for behavioural or cognitive improvement, although changes in molecular pathways underlying depression and anxiety phenotype were observed. MCR5 increased levels of p-AKT, phosphorylated glycogen synthase kinase 3 β (GSK3β) at Ser9 and phosphorylated mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) levels in SAMP8 treated mice compared to SAMP8 control. Moreover, MCR5 treatment altered N-methyl-d-aspartate receptor (NMDA) 2B phosphorylation, and decreased the protein levels of phosphorylated cyclin-dependent kinase 5 (p-CDK5) and dopamine- and cyclic adenosine monophosphate (cAMP)-regulated phosphoprotein of Mr 32 kDa phosphorylated at Thr75 (p-DARPP32), with a parallel increase in protein kinase A (PKA) and p-cAMP response element-binding (pCREB) levels. Consistent with these changes MCR5 attenuated neuroinflammation by decreasing expression of pro-inflammatory markers such as and promoted synaptic plasticity by increasing levels of postsynaptic density protein 95 (PSD95) as well as ameliorating tropomyosin-related kinase B (TrkB) and nerve growth factor receptor (NGFR) signalling. Collectively, these results increase the potential of highly selective I-IR ligands as therapeutic agents in age-related BPSD and cognitive alterations.