日本語AIでPubMedを検索
前臨床での抗血栓活性を有する高親和性の経口バイオアベイラブル大環状FXIa阻害剤の発見
Discovery of a High Affinity, Orally Bioavailable Macrocyclic FXIa Inhibitor with Antithrombotic Activity in Preclinical Species.
PMID: 32456431 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00464.
抄録
経口FXIa（FXIa）阻害剤は、既存の抗血栓剤よりも出血リスクプロファイルを改善した有望な新規抗血栓療法を提供する可能性がある。ここでは、以前に開示された環状カルバメートP1リンカーの適用を報告する。これは、イミダゾールベースの13員マクロサイクルから12員マクロサイクルへの改善された経口バイオアベイラビリティを提供した。この結果、所望のFXIa阻害活性と良好な経口バイオアベイラビリティーを有するが、高いインビボクリアランスを有する化合物を同定することができた。さらに、イミダゾールコアを置換するための複素環コア修飾やP1基への様々なリンカーの構造活性相関（SAR）を調べた結果、ほとんどの関連するセリンプロテアーゼに対して選択性を有する強力なFXIa阻害剤である化合物を発見しました。また、本化合物は、複数の前臨床試験において優れた薬物動態（PK）プロファイル（高い経口バイオアベイラビリティーと低いクリアランス）を示しました。また、ウサギを対象とした有効性モデルにおいて、止血を維持する用量で強力な抗血栓作用を示しました。
Oral factor XIa (FXIa) inhibitors may provide a promising new antithrombotic therapy with an improved benefit to bleeding risk profile over existing antithrombotic agents. Herein, we report application of a previously disclosed cyclic carbamate P1 linker which provided improved oral bioavailability in the imidazole-based 13-membered macrocycle to the 12-membered macrocycle. This resulted in identification of compound with desired FXIa inhibitory potency and good oral bioavailability but high in vivo clearance. Further structure-activity relationship (SAR) studies of heterocyclic core modifications to replace the imidazole core as well as various linkers to the P1 group led to the discovery of compound , a potent FXIa inhibitor with selectivity against most of the relevant serine proteases. Compound also demonstrated excellent pharmacokinetics (PK) profile (high oral bioavailability and low clearance) in multiple preclinical species. Compound achieved robust antithrombotic efficacy in a rabbit efficacy model at doses which preserved hemostasis.