ガドリニウム系造影剤中の他の希土類金属の存在

Presence of other rare earth metals in gadolinium-based contrast agents.

• Marlei Veiga
• Patricia Mattiazzi
• Jefferson S de Gois
• Paulo C Nascimento
• Daniel L G Borges
• Denise Bohrer

抄録

ガドリニウム系造影剤（ＧＢＣＡ）は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）処置の間に組織コントラストを増強するために広く使用されている。しかし、遊離ガドリニウム（Gd）はその毒性が強いため、薬物としては望ましくありません。そのため、溶液中での保持や耐性を高めるためには、配位子が必要となります。十分な性能を発揮させるためには、ＧＢＣＡを比較的多量に投与する必要がある。キレート量は13～20g程度であり、Gd単体では3.3gにもなります。投与経路を考慮すると、GBCAに含まれる不純物が大きい場合があります。ガドリニウムは、希土類金属（RE）として知られる他の16の元素とともに自然界に存在し、モナザイトなどの地殻中の鉱物に含まれています。酸化ガドリニウムは鉱物中のレアアースの0.7～4.0％に相当し、鉱物中のレアアースの濃度の合計は約4％です。希土類金属は、ある元素の化学的・物理的性質が他の元素と著しく類似しているため、分離が困難です。本研究では、GBCA製剤中の他のREの存在を調査した。Magnevist®, Viewgam®, OptiMARK®, Omniscan®, Dotarem®, Gadovist®の異なるロットを分析した。REの定量には、誘導結合プラズマ質量分析法と原子吸光分析法を用いた。分析手順の最適化には、試料の分解及び元素分析法の妥当性確認を行った。その結果、Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Eu, Tb, Tm, Dy, Ho及びErが22試料中に存在することがわかった。テルビウム、チュリウム、ユーロピウム、ランタンは平均で0.42mg/L、0.17mg/L、0.17mg/L、0.16mg/Lと最も多く含まれていました。これらの結果は、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウムの類似性に起因していると考えられます。これらは周期表上で順番に並んでいるため、イオン半径が非常に近く、分離が制限されています。全てのREの合計を考慮すると、Viewgam®が最も汚染された製剤（平均2.16mg/L）であり、Magnevist®が最も汚染されなかった製剤（平均0.64mg/L）でした。これらの希土類元素は化学的には類似していますが、他の希土類元素はGdのように造影剤としての機能を果たしていないため、製剤中の存在が懸念されます。

Gadolinium-based contrast agents (GBCA) are widely used to enhance tissue contrast during magnetic resonance imaging (MRI) procedures. However, free Gadolinium (Gd) is undesirable as a drug substance, due to its high toxicity. Consequently, a coordinating ligand is required to keep it in solution and to increase tolerance. In order to achieve an adequate performance, GBCA must be administered in relatively large amounts. Chelate amounts are around 13-20 g and for Gd alone, this may amount to 3.3 g. Taking into account the route of administration, impurities in GBCA may be significant. Gadolinium occurs in nature along with 16 other elements known collectively as rare earth metals (RE), which are found throughout the earth's crust in minerals such as monazite. Gadolinium oxide corresponds to 0.7-4.0% of the RE present in minerals, and the sum concentration of RE in minerals is around 4%. Rare earth metals are difficult to separate, as the chemical and physical properties of one RE are significantly similar to those of others. In this study, the presence of other RE in GBCA formulations was investigated. Different lots of Magnevist®, Viewgam®, OptiMARK®, Omniscan®, Dotarem®, and Gadovist® were analyzed. Inductively-coupled plasma mass spectrometry and atomic absorption spectrometry were used for RE determination. Procedure optimization included sample decomposition and method validation for element determination. The results showed that Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Eu, Tb, Tm, Dy, Ho, and Er were present in the 22 samples analyzed. Terbium, Thulium, Europium, and Lanthanum were, on average, found in the highest amounts, which were 0.42 mg/L, 0.17 mg/L, 0.17 mg/L, and 0.16 mg/L, respectively. These results could be attributed to the similarity among Europium, Gadolinium, and Terbium. They are in sequence in the periodic table and therefore present very close ionic radii, restricting their separation. Considering the sum of all RE, Viewgam® was the most contaminated formulation (mean of 2.16 mg/L) and Magnevist® the least (mean of 0.64 mg/L). Although the RE are chemically similar, the other RE do not perform as Gd as a contrast agent; therefore, their presence in formulations may be a matter of concern.

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