希少疾患からのCOVID-19治療薬の可能性：ウイルス感染と闘うための脂質異常制御の武器化

Potential COVID-19 therapeutics from a rare disease: weaponizing lipid dysregulation to combat viral infectivity.

• Stephen L Sturley
• Tamayanthi Rajakumar
• Natalie Hammond
• Katsumi Higaki
• Zsuzsa Márka
• Szabolcs Márka
• Andrew B Munkacsi

抄録

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）-2によるコロナウイルス病2019（COVID-19）パンデミックは、2020年の最初の5ヶ月間に世界で328,000人以上の死者を出しています。ワクチンやその他の抗ウイルス介入策を迅速に設計・製造するための努力が続けられている。しかし、新たに進化するウイルスの突然変異、一時的な免疫の可能性、規制当局の承認までの長い道のりが大きな課題となっており、共通の、容易に入手可能で安価な治療法が求められています。戦略的な薬剤の再利用と、確立された分子標的の迅速な試験を組み合わせることで、病気の進行を一時的に停止させることができる可能性がある。SARS-CoV-2は、コレステロールが豊富なミクロドメインに局在する同じ宿主細胞受容体（アンジオテンシン変換酵素2）の関与を含め、SARS-CoV-1と構造的にも機能的にも広範に保存されている。これらの脂質発現型ウイルスは、感染と成熟の重要な段階でエンドソーム/リソソーム宿主コンパートメントに遭遇する。ニーマンピック型C型（NP-C）病は、後期エンドソーム/リソソソーム（LE/L）からの脂質の排出不足によって引き起こされるまれな単発性神経変性疾患です。NP-C病の原因遺伝子（NPC1）は、フィロウイルス受容体（エボラなど）として、またLE/L脂質輸送を介して、ウイルス感染と強く関連している。このことは、NPC1阻害剤またはNP-C疾患模倣薬が抗SARS-CoV-2剤として機能し得ることを示唆している。幸いなことに、NP-C病を引き起こすことなく、前臨床試験で抗ウイルス活性を引き出すこのような臨床的に承認された分子が存在する。NPC1の阻害は、いくつかの脂質依存性のメカニズムを介してウイルスのSARS-CoV-2感染性を損なう可能性があり、ウイルス感染に最適な微小環境を乱す。NPC1のメカニズムに関する既知の情報は、COVID-19を治療するための既存の薬剤や将来の薬剤を特定するために利用できる可能性があることを示唆している。

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV)-2 has resulted in the death of more than 328,000 persons worldwide in the first 5 months of 2020. Herculean efforts to rapidly design and produce vaccines and other antiviral interventions are ongoing. However, newly evolving viral mutations, the prospect of only temporary immunity, and a long path to regulatory approval pose significant challenges and call for a common, readily available, and inexpensive treatment. Strategic drug repurposing combined with rapid testing of established molecular targets could provide a pause in disease progression. SARS-CoV-2 shares extensive structural and functional conservation with SARS-CoV-1, including engagement of the same host cell receptor (angiotensin-converting enzyme 2) localized in cholesterol-rich microdomains. These lipid-enveloped viruses encounter the endosomal/lysosomal host compartment in a critical step of infection and maturation. Niemann-Pick type C (NP-C) disease is a rare monogenic neurodegenerative disease caused by deficient efflux of lipids from the late endosome/lysosome (LE/L). The NP-C disease-causing gene (NPC1) has been strongly associated with viral infection, both as a filovirus receptor (e.g., Ebola) and through LE/L lipid trafficking. This suggests that NPC1 inhibitors or NP-C disease mimetics could serve as anti-SARS-CoV-2 agents. Fortunately, there are such clinically approved molecules that elicit antiviral activity in preclinical studies, without causing NP-C disease. Inhibition of NPC1 may impair viral SARS-CoV-2 infectivity via several lipid-dependent mechanisms, which disturb the microenvironment optimum for viral infectivity. We suggest that known mechanistic information on NPC1 could be utilized to identify existing and future drugs to treat COVID-19.

Copyright © 2020 Sturley et al.