また、テトラピロール合成欠損バクテロイデスに保存されているウロポルフィリノーゲン-III合成酵素（）とマグネシウムキレートアーゼクラスのAAA+ ATPase（）遺伝子は、実験的な腹腔内感染や腸内植民地化におけるヘム同化と生存に関与していることが明らかになった

The uroporphyrinogen-III synthase () and the magnesium chelatase class of AAA+ ATPase () genes conserved among tetrapyrrole synthesizing-deficient Bacteroidales are involved in heme assimilation and survival in experimental intra-abdominal infection and intestinal colonization.

• Anita C Parker
• Hector A Bergonia
• Nathaniel L Seals
• Cecile L Baccanale
• Edson R Rocha

抄録

ヒトの腸管嫌気性常在菌・日和見病原体は、成長刺激と生存に必要なヘムを形成するためにテトラピロールプロポルフィリンIXを合成しないため、腸管外感染時に宿主組織から必須のヘムを獲得する。しかし、ヘム生合成の初期段階であるウロポルフィリノーゲンIII合成酵素をコードする遺伝子は、哺乳類消化管に生息するヘム必須菌の中でも保存されている。本研究では、ヘムやプロトポルフィリンIXを成長に利用する能力が大きく低下していることを明らかにした。この成長障害は、ヘムやプロトポルフィリンIXが存在しない場合の逆キレート酵素とフェロキレート酵素の活性の抑制と関連していると考えられる。さらに、腹腔内感染や腸内植民地化の動物モデルを用いた競合感染アッセイでは、親株と比較してΔ二重変異体は深刻な生存障害を有していた。このことは、宿主組織における生存のための病態生理学的および栄養学的な競争力と遺伝子の存在がリンクしていると思われることを示している。遺伝子相補性研究および酵素キネティクスアッセイは、UroSが常用細菌UroSとは機能的に異なることを示している。これらの知見をまとめると、嫌気性菌におけるヘム同化および代謝が好気性および転化性嫌気性病原菌から分岐していることが示された。

The human intestinal anaerobic commensal and opportunistic pathogen does not synthesize the tetrapyrrole protoporphyrin IX in order to form heme which is required for growth stimulation and survival Consequently, acquires essential heme from host tissues during extra-intestinal infection. The absence of several genes necessary for heme biosynthesis is a common characteristic in many anaerobic bacteria; however, the gene, encoding a uroporphyrinogen-III synthase for an early step of heme biosynthesis, is conserved among the heme-requiring Bacteroidales that inhabit the mammalian gastrointestinal tract. In this study we show that the ability of to utilize heme or protoporphyrin IX for growth was greatly reduced in a mutant. This growth defect appears to be linked to the suppression of the reverse chelatase and the ferrochelatase activities in the absence of In addition, this Δ suppressive effect was enhanced by deletion of the gene which encodes for a Mg-chelatase protein belonging to the TPases ssociated with various cellular ctivities (AAA+) superfamily of proteins. Furthermore, the and the Δ double-mutant had a severe survival defect when compared to the parent strain in competitive infection assays using animal models of intra-abdominal infection and intestinal colonization. This shows that the presence of and genes in seems to be linked to pathophysiological and nutritional competitive fitness for survival in host tissues. Genetic complementation studies and enzyme kinetics assays indicate that UroS is functionally different from canonical bacterial UroS. Taken together, these findings show that heme assimilation and metabolism in the anaerobe has diverged from aerobic and facultative anaerobic pathogenic bacteria.

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