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CCL3-CCR5 軸は、Akt および ERK 経路を介した細胞移動と浸潤を促進することで、食道扁平上皮癌の進行に寄与している
CCL3-CCR5 axis contributes to progression of esophageal squamous cell carcinoma by promoting cell migration and invasion via Akt and ERK pathways.
PMID: 32457351 DOI: 10.1038/s41374-020-0441-4.
抄録
腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、様々な悪性腫瘍の進行や死亡率に寄与している。我々は、食道扁平上皮癌（ESCC）において、浸潤性マクロファージ（TAM）の数の多さが腫瘍の進行や予後不良と有意に関連していることを報告した。我々は、ESCC における TAM の作用について、末梢血単球（PBMo）由来のマクロファージと、ESCC 細胞株の条件付き培地で刺激した TAM 様マクロファージとの間で遺伝子発現プロファイルを比較した。TAM様マクロファージの発現が上昇している遺伝子のうち、いくつかの悪性腫瘍で腫瘍の進行に関与していることが報告されているCCケモカインリガンド3（CCL3）に着目した。その結果、TAM のみならず ESCC 細胞株にも CCL3 が発現していることが明らかになった。CCL3受容体であるCCケモカイン受容体5（CCR5）はESCC細胞株で発現していた。また、CCR5のノックダウンにより抑制されたAktとERKのリン酸化が、CCR5のノックダウンにより抑制された。また、rhCCL3処理およびTAMsとの共培養により、ESCCC細胞の遊走・浸潤が促進された。TAMs/rhCCL3 投与は、CCL3-CCR5 軸、PI3K/Akt、MEK/ERK 経路の阻害により、細胞の移動と浸潤を抑制した。また、rhCCL3を投与すると、ESCC細胞株においてMMP2とVEGFAの発現が上昇した。ESCC切除例68例を対象に免疫組織化学的解析を行ったところ、ESCCC組織におけるCCL3および/またはCCR5の高発現は予後不良と関連していることが明らかになった。CCR5の高発現は、より深い浸潤、血管浸潤の存在、病期の高さ、浸潤CD204 TAMの数の多さ、微小血管密度の高さと関連していた。CCL3とCCR5の両方の高発現は無病生存の独立した予後因子であった。これらの結果から，TAM および癌細胞由来の CCL3 は，CCR5 との結合や Akt および ERK のリン酸化を介して細胞の遊走や浸潤を促進し，ESCC の進行や予後不良に寄与していることが示唆された．このCCL3-CCR5軸は、ESCCに対する新しい治療法のターゲットとなる可能性がある。
Tumor-associated macrophages (TAMs) contribute to the progression and mortality of various malignancies. We reported that high numbers of infiltrating TAMs were significantly associated with tumor progression and poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). In our previous investigation of TAMs' actions in ESCC, we compared gene expression profiles between peripheral blood monocyte (PBMo)-derived macrophages and TAM-like macrophages stimulated with conditioned media of ESCC cell lines. Among the upregulated genes in the TAM-like macrophages, we focused on CC chemokine ligand 3 (CCL3), which was reported to contribute to tumor progression in several malignancies. Herein, we observed that not only TAMs but also ESCC cell lines expressed CCL3. A CCL3 receptor, CC chemokine receptor 5 (CCR5) was expressed in the ESCC cell lines. Treating the ESCC cell lines with recombinant human (rh)CCL3 induced the phosphorylations of Akt and ERK, which were suppressed by CCR5 knockdown. Migration and invasion of ESCC cells were promoted by treatment with rhCCL3 and co-culture with TAMs. TAMs/rhCCL3-promoted cell migration and invasion were suppressed by inhibition of the CCL3-CCR5 axis, PI3K/Akt, and MEK/ERK pathways. Treatment with rhCCL3 upregulated MMP2 and VEGFA expressions in ESCC cell lines. Our immunohistochemical analysis of 68 resected ESCC cases showed that high expression of CCL3 and/or CCR5 in ESCC tissues was associated with poor prognosis. High CCR5 expression was associated with deeper invasion, presence of vascular invasion, higher pathological stage, higher numbers of infiltrating CD204 TAMs, and higher microvascular density. High expression of both CCL3 and CCR5 was an independent prognostic factor for disease-free survival. These results suggest that CCL3 derived from both TAMs and cancer cells contributes to the progression and poor prognosis of ESCC by promoting cell migration and invasion via the binding of CCR5 and the phosphorylations of Akt and ERK. The CCL3-CCR5 axis could become the target of new therapies against ESCC.