2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンは、リソソーム-ER結合とオートファジーを促進することで、NPC1欠損症を克服します

2-Hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin overcomes NPC1 deficiency by enhancing lysosome-ER association and autophagy.

• Ashutosh Singhal
• Evan S Krystofiak
• W Gray Jerome
• Byeongwoon Song

抄録

ニーマンピック型C型（NPC）病は、NPC1とNPC2の遺伝子の突然変異によって引き起こされる致死的な神経変性疾患で、リソソームにコレステロールが蓄積されます。NPCを発症した小児の大半は、青年期に死亡します。現在、NPCに対するFDA承認の治療法は存在せず、NPC疾患のメカニズムは完全には解明されていません。我々の最近の研究や他の研究室からの報告では、2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン（HPγCD）はコレステロールとの結合親和性が低いにもかかわらず、NPC1欠損細胞におけるコレステロール蓄積を緩和することが示されています。本研究では、NPC1患者由来の線維芽細胞にHPγCDを投与することで誘導される細胞変化を調べた。その結果、HPγCD治療により、リソソーム-ER会合が増加し、オートファジー活性が高まることを示しました。また、HPγCDはリソソーム機能とオートファジーのマスターレギュレーターである転写因子EB(TFEB)の活性化を誘導することが明らかになった。リソソーム-ER連合は、リソソームからERへのコレステロール輸送の導管として機能している可能性がある。蓄積されたエビデンスは、オートファジーがNPCやその他の変性疾患におけるコレステロール蓄積を救う役割を果たしていることを示唆している。これらの知見から、HPγCDはリソソームの動態と機能を強化することで、NPC1欠損細胞において細胞の恒常性を回復させることが示唆されています。HPγCDが誘導する細胞内経路のメカニズムを解明することで、効果的なNPC治療に貢献することが期待されます。

Niemann-Pick type C (NPC) disease is a fatal neurodegenerative disorder caused by mutations in NPC1 and NPC2 genes that result in an accumulation of cholesterol in lysosomes. The majority of children with NPC die in adolescence. Currently, no FDA-approved therapies exist for NPC and the mechanisms of NPC disease are not fully understood. Our recent study and the reports from other laboratories showed that 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin (HPγCD) alleviates cholesterol accumulation in NPC1-deficient cells in spite of its low binding affinity for cholesterol. In this study, we explored the cellular changes that are induced upon HPγCD treatment in NPC1 patient-derived fibroblasts. We show that HPγCD treatment increases lysosome-ER association and enhances autophagic activity. Our study indicates that HPγCD induces an activation of the transcription factor EB (TFEB), a master regulator of lysosomal functions and autophagy. Lysosome-ER association could potentially function as conduits for cholesterol transport from lysosomes to the ER. Accumulating evidence suggests a role for autophagy in rescuing the cholesterol accumulation in NPC and other degenerative diseases. Collectively, our findings suggest that HPγCD restores cellular homeostasis in NPC1-deficient cells via enhancing lysosomal dynamics and functions. Understanding the mechanisms of HPγCD-induced cellular pathways could contribute to effective NPC therapies.