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上皮-インターロイキン-1は気道線維芽細胞によるコラーゲン形成を阻害する。喘息への示唆
Epithelial-interleukin-1 inhibits collagen formation by airway fibroblasts: Implications for asthma.
PMID: 32457454 PMCID: PMC7250866. DOI: 10.1038/s41598-020-65567-z.
抄録
喘息では、気道上皮は分化能力が低下しており、メディエーター放出を介して気道炎症やリモデリングの発生に重要な役割を果たしている。本研究の目的は、気道線維芽細胞（PAF）誘導性炎症、細胞外マトリックス（ECM）産生、およびコラーゲンIリモデリングにどのように影響するかを調べることです。気道上皮分化の間のIL-1α/βおよびIL-33の放出は、気液界面培養を用いて20日間にわたって評価した。IL-1ファミリーサイトカインの気道線維芽細胞への影響を、コラーゲンコートウェルプレートおよび3次元コラーゲンゲルで培養した気道線維芽細胞に対するIL-1ファミリーサイトカインの影響を、ELISAおよびウエスタンブロットによる炎症性メディエーターおよびECMタンパク質の測定、ならびに24時間後の非線形光学顕微鏡によるコラーゲン繊維形成の測定により評価した。IL-1αの産生は、未分化の喘息性PAECでは対照と比較して上昇していた。IL-1α/βは線維芽細胞のプロ炎症反応（CXCL8/IL-8、IL-6、TSLP、GM-CSF）を誘導し、ECM産生（コラーゲン、フィブロネクチン、ペリオスチン）を抑制し、β-アミノプロピオニトリルによる阻害によって確認されたように、LOX、LOXL1、LOXL2活性を介してフィブリラーコラーゲンIを修復し、リモデリングする細胞の能力を抑制した。これらのデータは、喘息性EMTUの異常な修復における上皮由来のIL-1の役割を支持し、喘息における炎症と気道リモデリングにおける気道線維芽細胞の貢献についての新たな洞察を提供するものである。
In asthma, the airway epithelium has an impaired capacity to differentiate and plays a key role in the development of airway inflammation and remodeling through mediator release. The study objective was to investigate the release of (IL)-1 family members from primary airway epithelial-cells during differentiation, and how they affect primary airway fibroblast (PAF)-induced inflammation, extracellular matrix (ECM) production, and collagen I remodeling. The release of IL-1α/β and IL-33 during airway epithelial differentiation was assessed over 20-days using air-liquid interface cultures. The effect of IL-1 family cytokines on airway fibroblasts grown on collagen-coated well-plates and 3-dimensional collagen gels was assessed by measurement of inflammatory mediators and ECM proteins by ELISA and western blot, as well as collagen fiber formation using non-linear optical microscopy after 24-hours. The production of IL-1α is elevated in undifferentiated asthmatic-PAECs compared to controls. IL-1α/β induced fibroblast pro-inflammatory responses (CXCL8/IL-8, IL-6, TSLP, GM-CSF) and suppressed ECM-production (collagen, fibronectin, periostin) and the cell's ability to repair and remodel fibrillar collagen I via LOX, LOXL1 and LOXL2 activity, as confirmed by inhibition with β-aminopropionitrile. These data support a role for epithelial-derived-IL-1 in the dysregulated repair of the asthmatic-EMTU and provides new insights into the contribution of airway fibroblasts in inflammation and airway remodeling in asthma.