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嚢胞性線維症患者におけるILC2の肺ホーミング。CCR6の機能的関与と呼吸不全への影響
ILC2 Lung-Homing in Cystic Fibrosis Patients: Functional Involvement of CCR6 and Impact on Respiratory Failure.
PMID: 32457736 PMCID: PMC7221160. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00691.
抄録
嚢胞性線維症患者は、慢性的な感染症、局所的な免疫細胞の蓄積、肺組織のリモデリングの複雑な相互作用に基づいて、進行性の、しばしば致命的な肺疾患に苦しんでいる。第2群自然リンパ球細胞（ILC2s）は肺炎の重要な開始因子として作用するが、嚢胞性線維症の病態への関与についての我々の理解はまだ不完全である。ここでは、嚢胞性線維症患者の血液中に循環するCCR6 ILC2sが著しく減少していることを報告している。このことは、嚢胞性線維症患者において末梢血から慢性的に炎症を起こしている肺組織へのILC2のホメオミングが増加していることを強く示唆している。機能的なレベルでは、CCR6リガンドCCL20が、炎症状態で肺に誘導されたILC2の移動を促進する強力なプロモーターであることが明らかになった。肺では、血液由来のヒトILC2は局所的な好酸球と好中球の蓄積を増強し、肺のtype-VIコラーゲン発現の顕著なアップレギュレーションを誘導することができた。ヒト初代肺線維芽細胞を用いた研究では、さらにILC2由来のIL-4およびIL-13がこのtype-VIコラーゲン誘導効果の重要なメディエーターであることが明らかになった。これらの結果は、嚢胞性線維症気道におけるCCL20レベルの病理学的上昇が、循環するヒトILC2のCCR6を媒介とする肺ホーミングを誘導することを示唆している。その後のILC2の活性化は、その後、VI型コラーゲンの局所産生を誘発し、それによって細胞外マトリックスのリモデリングを駆動する可能性があり、潜在的に嚢胞性線維症患者の肺組織の破壊に影響を与える可能性があります。このように、循環するILC2の肺ホーミング能力とその局所エフェクター機能を調節することは、嚢胞性線維症治療のための新しい治療法の道を開くことになる。
Cystic fibrosis patients suffer from a progressive, often fatal lung disease, which is based on a complex interplay between chronic infections, locally accumulating immune cells and pulmonary tissue remodeling. Although group-2 innate lymphoid cells (ILC2s) act as crucial initiators of lung inflammation, our understanding of their involvement in the pathogenesis of cystic fibrosis remains incomplete. Here we report a marked decrease of circulating CCR6 ILC2s in the blood of cystic fibrosis patients, which significantly correlated with high disease severity and advanced pulmonary failure, strongly implicating increased ILC2 homing from the peripheral blood to the chronically inflamed lung tissue in cystic fibrosis patients. On a functional level, the CCR6 ligand CCL20 was identified as potent promoter of lung-directed ILC2 migration upon inflammatory conditions and using a new humanized mouse model with light-sheet fluorescence microscopic visualization of lung-accumulated human ILC2s. In the lung, blood-derived human ILC2s were able to augment local eosinophil and neutrophil accumulation and induced a marked upregulation of pulmonary type-VI collagen expression. Studies in primary human lung fibroblasts additionally revealed ILC2-derived IL-4 and IL-13 as important mediators of this type-VI collagen-inducing effect. Taken together, the here acquired results suggest that pathologically increased CCL20 levels in cystic fibrosis airways induce CCR6-mediated lung homing of circulating human ILC2s. Subsequent ILC2 activation then triggers local production of type-VI collagen and might thereby drive extracellular matrix remodeling potentially influencing pulmonary tissue destruction in cystic fibrosis patients. Thus, modulating the lung homing capacity of circulating ILC2s and their local effector functions opens new therapeutic avenues for cystic fibrosis treatment.
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