慢性的なヒ素曝露は、雄性マウスの精子形成過程における精子のアクロソームと鞭毛形成の超微細構造と主要タンパク質の発現を損なうことで、精子の運動性を低下させた

Chronic arsenic exposure lowered sperm motility via impairing ultra-microstructure and key proteins expressions of sperm acrosome and flagellum formation during spermiogenesis in male mice.

• Yongli Han
• Chen Liang
• Yuxiang Yu
• Ram Kumar Manthari
• Chenkai Cheng
• Yanjia Tan
• Xiang Li
• Xiaolin Tian
• Weixiang Fu
• Jie Yang
• Wei Yang
• Yin Xing
• Jundong Wang
• Jianhai Zhang

抄録

ヒ素（As）中毒とその潜在的な生殖機能障害は地球規模の環境問題である。最近の研究では、ヒ素誘発性男性不妊において精子形成が主要な標的プロセスであることが示されているが、その根本的なメカニズムは十分に解明されていない。本研究では、成人雄性マウスを用いて、精巣の精子形成過程における精子の運動性、動的アクロソーム形成、精子鞭毛形成など32の生殖関連指標を180日間連続してAsOを飲用して評価した。その結果、32の指標のうち、11、25、29の指標が0.2-、2-、20-ppm AsO処理により対照群(0ppm AsO)と比較して統計的に変化し、有意な用量依存性が認められた。詳細には、3つのAsO処理群では、対照群と比較して、精子の運動率が18.85％、32.47％、29.53％と有意に低下していた。一方、精巣のアクロソーム形成や精子べん毛の超構造は、慢性的なヒ素曝露によって変化していた。さらに、精巣のアクロソーム生合成に関連する 13 遺伝子のうち 11 遺伝子、精巣の精子べん毛形成に関連する 12 遺伝子のうち 11 遺伝子の mRNA 発現がヒ素により減少し、特に DPY19L2、AKAP3、AKAP4、CFAP44、SPAG16 の発現が低下していることがウエスタンブロット法によりタンパク質レベルでも確認された。以上のことから、慢性的なヒ素曝露は精巣におけるダイナミックなアクロソームと鞭毛の形成を乱すことで、男性の生殖能力を低下させていることが示唆された。特に、DPY19L2, AKAP3, AKAP4, CFAP44, SPAG16は、このプロセスのターゲットとなる可能性がある。これらの結果は、ヒ素誘発性雄性生殖毒性のメカニズムに新たな知見を与えるだけでなく、ヒ素症の診断や治療の手がかりを提供する可能性がある。

Arsenic (As) poisoning and its potential reproductive functional lesions are a global environmental concern. Recent studies shown that spermiogenesis tends to be a major target process in arsenic-induced male infertility, however, the underlying mechanisms are not fully illuminated. In the present study, 32 fertility related indices including sperm motility, dynamic acrosome formation and sperm flagellum during spermiogenesis in testes were evaluated in adult male mice treated with 0, 0.2, 2, and 20 ppm AsO via drinking water for 180 consecutive days. The results showed that out of 32 indices, 11, 25, and 29 indicators were changed statistically by 0.2-, 2-, and 20- ppm AsO treatment compared to the controls (0 ppm AsO), respectively, which reveals a significant dose-dependent relationship. For details, sperm motilities were significantly decreased by 18.85%, 32.47% and 29.53% in three AsO treatment groups compared to the control group. Meanwhile, the ultra-structures of acrosome formation and sperm flagellum in testes have been altered by chronic arsenic exposure. Furthermore, arsenic decreased the mRNA expressions of 11 out of 13 genes associated with acrosome biosynthesis and 11 out of 12 genes related to flagellum formation in testes, particularly, down-regulated DPY19L2, AKAP3, AKAP4, CFAP44 and SPAG16 were further confirmed at the protein levels by western blotting. Taken together, chronic arsenic exposure declines male fertility by disorganizing dynamic acrosome and flagellum formation in testes. Especially, DPY19L2, AKAP3, AKAP4, CFAP44, and SPAG16 maybe the potential targets in this process. These results may offer not only a new insight to the mechanism of arsenic-induced male reproductive toxicity, but also provide a clue for the diagnosis and therapy of arseniasis.

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