FcRnは、FcγRsではなく、FcRnがヒトIgG抗体の母体-胎児トランスプラセン輸送を駆動する

FcRn, but not FcγRs, drives maternal-fetal transplacental transport of human IgG antibodies.

• Sara Borghi
• Stylianos Bournazos
• Natalie K Thulin
• Chao Li
• Anna Gajewski
• Robert W Sherwood
• Sheng Zhang
• Eva Harris
• Prasanna Jagannathan
• Lai-Xi Wang
• Jeffrey V Ravetch
• Taia T Wang

抄録

IgGのFcドメインは、新生児Fc受容体（FcRn）やFcγ受容体（FcγRs）を含む多様なタイプの受容体と相互作用する能力を有しており、これらの受容体は多面的な生物学的活性を付与します。FcRnがIgG上皮の輸送とリサイクルを制御するのに対し、抗体依存性細胞毒性（ADCC）や貪食などのFcエフェクター活性はFcγRsによって媒介され、架橋することでエフェクター白血球の機能を調節するシグナルを伝達する。FcRnとFcγRの機能的特性は明確に定義されており、重複していないにもかかわらず、最近の研究では、ある種のFc糖鎖形態が胎児の循環中に濃縮されていることが報告されていることから、FcγRがIgG輸送を媒介していることが示唆されています。IgGの母体-胎児輸送へのFcγRsとFcRnの寄与を決定するために、我々はウガンダとニカラグアからの患者コホートからのペアの母体-胎児サンプルにおけるIgG Fcのグリコシル化を特徴付けた。IgG1のFcグリカンプロファイルの違いとIgG2のFcグリカンの最小の違いは、IgG1のFcグリカン上のガラクトースの有無は、FcγRIIIaまたはFcRnの結合、半減期、またはFcγR/FcRnヒト化マウスにおける標的細胞を枯渇させるそれらの能力を変化させなかったのに対し、注目されたことはありません。FcγR/FcRnヒト化マウスにおける母体-胎児輸送をモデル化した結果、FcRnのみがIgGのトランスプラセプター輸送に寄与していることが確認された。対照的に、FcγRIIIa結合を増強しても母体-胎児輸送は増強されなかった。これらの結果は、IgGの母胎輸送を改善する手段としてFcRn結合のみを強化するために母体に投与された抗体のFc工学を示唆し、IgGの母胎輸送におけるFcγRの役割に反論しています。

The IgG Fc domain has the capacity to interact with diverse types of receptors, including the neonatal Fc receptor (FcRn) and Fcγ receptors (FcγRs), which confer pleiotropic biological activities. Whereas FcRn regulates IgG epithelial transport and recycling, Fc effector activities, such as antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and phagocytosis, are mediated by FcγRs, which upon cross-linking transduce signals that modulate the function of effector leukocytes. Despite the well-defined and nonoverlapping functional properties of FcRn and FcγRs, recent studies have suggested that FcγRs mediate transplacental IgG transport, as certain Fc glycoforms were reported to be enriched in fetal circulation. To determine the contribution of FcγRs and FcRn to the maternal-fetal transport of IgG, we characterized the IgG Fc glycosylation in paired maternal-fetal samples from patient cohorts from Uganda and Nicaragua. No differences in IgG1 Fc glycan profiles and minimal differences in IgG2 Fc glycans were noted, whereas the presence or absence of galactose on the Fc glycan of IgG1 did not alter FcγRIIIa or FcRn binding, half-life, or their ability to deplete target cells in FcγR/FcRn humanized mice. Modeling maternal-fetal transport in FcγR/FcRn humanized mice confirmed that only FcRn contributed to transplacental transport of IgG; IgG selectively enhanced for FcRn binding resulted in enhanced accumulation of maternal antibody in the fetus. In contrast, enhancing FcγRIIIa binding did not result in enhanced maternal-fetal transport. These results argue against a role for FcγRs in IgG transplacental transport, suggesting Fc engineering of maternally administered antibody to enhance only FcRn binding as a means to improve maternal-fetal transport of IgG.