SRPK1のアセチル化がオルタナティブスプライシングを調節し、乳がん細胞のシスプラチン抵抗性を制御していることが明らかになった

SRPK1 acetylation modulates alternative splicing to regulate cisplatin resistance in breast cancer cells.

• Cheng Wang
• Zhihong Zhou
• Charannya Sozheesvari Subhramanyam
• Qiong Cao
• Zealyn Shi Lin Heng
• Wen Liu
• Xiangdong Fu
• Qidong Hu

抄録

シスプラチンや他の白金系化合物は乳癌の治療に頻繁に使用されているが、その有用性は薬剤耐性によって著しく損なわれている。薬剤耐性を決定する多くの遺伝子は、セリンアルギニンプロテインキナーゼ1（SRPK1）のような主要なキナーゼによって制御されるプレmRNA代替スプライシングの対象となっている。しかし、その薬剤耐性への寄与についてはまだ議論の余地があります。本研究では、Tip60を介したSRPK1のアセチル化が化学療法感受性と密接に関連していることを明らかにした。乳がん細胞では、シスプラチンはSRPK1のアセチル化を誘導したが、耐性細胞ではアセチル化は減少したが、SRPK1のリン酸化とキナーゼ活性は増加し、いくつかの抗アポトーシスバリアントのスプライシングを促進した。シスプラチン耐性細胞は、SRPK1 のアセチル化を促進したり、キナーゼ活性を阻害したりすることで再感作される可能性があった。以上のことから、我々の研究は、乳癌細胞におけるシスプラチン抵抗性の発現にSRPK1が重要な役割を果たしていることを明らかにし、化学療法抵抗性を克服するための治療法の可能性を示唆するものである。

Cisplatin and other platinum-based compounds are frequently used to treat breast cancer, but their utility is severely compromised by drug resistance. Many genes dictating drug responsiveness are subject to pre-mRNA alternative splicing which is regulated by key kinases such as the serine-arginine protein kinase 1 (SRPK1). However, its contribution to drug resistance remains controversial. In this study, we have identified that Tip60-mediated acetylation of SRPK1 is closely associated with chemotherapy sensitivity. In breast cancer cells, cisplatin induced SRPK1 acetylation but in the corresponding resistant cells, it reduced acetylation yet increased phosphorylation and kinase activity of SRPK1, favouring the splicing of some anti-apoptotic variants. Significantly, the cisplatin-resistant cells could be re-sensitized by enhancing SRPK1 acetylation or inhibiting its kinase activity. Hence, our study reveals a key role of SRPK1 in the development of cisplatin resistance in breast cancer cells and suggests a potential therapeutic avenue for overcoming chemotherapy resistance.