腫瘍細胞表面付着性ペプチド-薬物複合体プロドラッグナノ粒子は、腫瘍の転移を抑制し、治療効果を増大させます

Tumor-Cell-Surface Adherable Peptide-Drug Conjugate Prodrug Nanoparticles Inhibit Tumor Metastasis and Augment Treatment Efficacy.

• Chen Qian
• Jingjing Wang
• Ying Qian
• Rongfeng Hu
• Jiayu Zou
• Chenqi Zhu
• Yuan Zhu
• Shuyang Qi
• Xiaobin Jia
• Li Wu
• Weidong Li
• Zhipeng Chen

抄録

がんの転移は、化学療法の失敗の主な原因となっています。マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の活性を阻害することは、転移を抑制するための一般的な戦略である。しかし、幅広いスペクトルのMMP阻害薬（MMPI）は、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。ここで、我々は選択的MMP2阻害剤（CCKIGLFRWR）をスクリーニングし、それをドキソルビシン（DOX）と連結して両親媒性ペプチド-薬物複合体（PDC）を作製した。次に、PDCコアと修飾ポリリジン(MPL)シェルから新規コアシェルナノ粒子を自己組織化した。その結果、PDCコアはMPLシェルの電荷スイッチのために露出し、その変態挙動のために凝集し、細胞膜に特異的に付着した。MMPIペプチドとDOXの間のジスルフィド結合は、低濃度のグルタチオンによる腫瘍微小環境の減少を介して切断された。DOXは効果的に腫瘍細胞内に侵入することができた。一方、MMPIペプチドはMMP2の活性を選択的に阻害し、腫瘍の転移を効果的に抑制することができました。

Cancer metastasis is the main cause of chemotherapeutic failure. Inhibiting the activity of matrix metalloproteinases (MMPs) is a common strategy for reducing metastasis. However, broad-spectrum MMP-inhibitors (MMPI) may cause undesired side effects. Here, we screened a selective MMP2 inhibitor (CCKIGLFRWR) and linked it with doxorubicin (DOX) to produce an amphiphilic peptide-drug conjugate (PDC). Then novel core-shell nanoparticles were self-assembled from PDC core and modified polylysine (MPL) shell. When the particles were passively targeted to the tumor site, the PDC core was exposed for charge switch of the MPL shell, aggregated for its transformation behavior, and specially adhered to the cell membrane. The disulfide bond between the MMPI peptide and DOX was broken via a low concentration of glutathione-mediated reduction in tumor microenvironment. DOX could effectively enter the tumor cells. Meanwhile, the MMPI peptide could selectively inhibit the activity of the MMP2 and effectively inhibit tumor metastasis.