FANC/BRCA経路は、DNA鎖間架橋を除去することで複製遮断を解除する

The FANC/BRCA Pathway Releases Replication Blockades by Eliminating DNA Interstrand Cross-Links.

• Xavier Renaudin
• Filippo Rosselli

抄録

DNA 鎖間架橋（ICL）は、DNA 複製フォークの進行を妨げる主要な障壁となっています。ICLの蓄積は、特に癌細胞や白血病細胞のような高い複製活性を持つ細胞集団において、増殖停止や細胞死を引き起こす。このため、DNAのICLを誘導することができる薬剤が化学療法薬として広く使用されている。しかし、ICLは細胞内でも通常の代謝活動の副産物として生成されます。したがって、すべての細胞は、生き残り、DNAを複製し、有糸分裂時に染色体を分離するためには、娘細胞の遺伝的安定性を維持しながら、LCLが停止した複製フォークを救済する能力を持たなければならない。遺伝的変異によるファンコニー貧血/乳癌関連（FANC/BRCA）経路の不活性化は、ファンコニー貧血（FA）をもたらし、これは、まれな発生性、癌化の素因となる染色体脆弱性症候群である。FANC/BRCAは、ICLで停止したDNA複製のフォークを救出することで、細胞の生存を可能にするタンパク質の複雑で広範なネットワークの重要なハブとなっています。細胞がICLにどのように対処するかを理解することは、ICLをベースとした抗がん剤治療を改善し、抗がん剤耐性を予防または回避するための分子基盤を提供するために必須である。ここでは、FANC/BRCA経路がどのようにしてDNA鎖を確実に開き、ゲノムの不安定性を防ぐのかに主眼を置いて、DNA合成中のICLの解決に関与するメカニズムの最新の理解をレビューします。

DNA interstrand cross-links (ICLs) represent a major barrier blocking DNA replication fork progression. ICL accumulation results in growth arrest and cell death-particularly in cell populations undergoing high replicative activity, such as cancer and leukemic cells. For this reason, agents able to induce DNA ICLs are widely used as chemotherapeutic drugs. However, ICLs are also generated in cells as byproducts of normal metabolic activities. Therefore, every cell must be capable of rescuing lCL-stalled replication forks while maintaining the genetic stability of the daughter cells in order to survive, replicate DNA and segregate chromosomes at mitosis. Inactivation of the Fanconi anemia/breast cancer-associated (FANC/BRCA) pathway by inherited mutations leads to Fanconi anemia (FA), a rare developmental, cancer-predisposing and chromosome-fragility syndrome. FANC/BRCA is the key hub for a complex and wide network of proteins that-upon rescuing ICL-stalled DNA replication forks-allows cell survival. Understanding how cells cope with ICLs is mandatory to ameliorate ICL-based anticancer therapies and provide the molecular basis to prevent or bypass cancer drug resistance. Here, we review our state-of-the-art understanding of the mechanisms involved in ICL resolution during DNA synthesis, with a major focus on how the FANC/BRCA pathway ensures DNA strand opening and prevents genomic instability.