インターロイキン-1（IL-1）リガンドとその受容体の細胞特異的条件欠失：健康と疾患におけるIL-1の役割を研究するための新しいツールボックス

Cell-specific conditional deletion of interleukin-1 (IL-1) ligands and its receptors: a new toolbox to study the role of IL-1 in health and disease.

• Emmanuel Pinteaux
• Wesam H Abdulaal
• Ilgiz A Mufazalov
• Neil E Humphreys
• Maj Simonsen-Jackson
• Sheila Francis
• Werner Müller
• Ari Waisman

抄録

炎症性サイトカインであるインターロイキン-1(IL-1)は、多くの生理学的プロセスや、ほとんどの一般的な疾患に対する炎症反応や免疫反応において重要な役割を果たしています。ＩＬ-１は、唯一のシグナル伝達性ＩＬ-１型受容体（ＩＬ-１Ｒ１）に結合するＩＬ-１αおよびＩＬ-１βの２つのアゴニストとして存在し、一方、第２のデコイＩＬ-１型受容体（ＩＬ-１Ｒ２）は、細胞シグナル伝達を誘導することなく両方の形態のＩＬ-１に結合する。免疫学および炎症研究の分野では、過去35年以上にわたり、IL-1システムのin vitro操作や、ユビキタス構成的にIL-1ファミリーのいずれかのメンバーを欠く遺伝的に操作されたマウスモデルを使用することにより、IL-1作用の多くのメカニズムを解明してきた。しかし、グローバルマウスノックアウト技術の限界は、疾患モデル動物におけるIL-1作用の正確なメカニズムの理解を著しく妨げてきた。本研究では、IL1a, Il1b, Il1r1, Il1r2遺伝子のエクソンを欠失させたマウスの条件付き突然変異体について報告する。したがって、IL-1α、IL-1β、IL-1R1、およびIL-1R2マウスは、健康および疾患におけるIL-1およびその受容体の細胞特異的役割の理解に一歩踏み込んだ変化をもたらし、標的とするIL-1治療法の開発の可能性を提供する新しいツールボックスを構成している。

The pro-inflammatory cytokine interleukin-1 (IL-1) plays a key role in many physiological processes and during the inflammatory and immune response to most common diseases. IL-1 exists as two agonists, IL-1α and IL-1β that bind to the only signaling IL-1 type 1 receptor (IL-1R1), while a second decoy IL-1 type 2 receptor (IL-1R2) binds both forms of IL-1 without inducing cell signaling. The field of immunology and inflammation research has, over the past 35 years, unraveled many mechanisms of IL-1 actions, through in vitro manipulation of the IL-1 system or by using genetically engineered mouse models that lack either member of the IL-1 family in ubiquitous constitutive manner. However, the limitation of global mouse knockout technology has significantly hampered our understanding of the precise mechanisms of IL-1 actions in animal models of disease. Here we report and review the recent generation of new conditional mouse mutants in which exons of Il1a, Il1b, Il1r1, and Il1r2 genes flanked by loxP sites () can be deleted in cell-/tissue-specific constitutive or inducible manner by Cre recombinase expression. Hence, IL-1α, IL-1β, IL-1R1, and IL-1R2 mice constitute a new toolbox that will provide a step change in our understanding of the cell-specific role of IL-1 and its receptor in health and disease and the potential development of targeted IL-1 therapies.