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HER2陽性胃癌の前治療歴のある方のトラスツズマブ・デルクステカン
Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.
PMID: 32469182 DOI: 10.1056/NEJMoa2004413.
抄録
背景:
Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）は、抗HER2（ヒト上皮成長因子受容体2）抗体、開裂性テトラペプチドリンカー、細胞毒性トポイソメラーゼI阻害剤からなる抗体-薬物複合体です。HER2陽性の進行胃がん患者さんに有効性を有する可能性があります。
BACKGROUND: Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) is an antibody-drug conjugate consisting of an anti-HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) antibody, a cleavable tetrapeptide-based linker, and a cytotoxic topoisomerase I inhibitor. The drug may have efficacy in patients with HER2-positive advanced gastric cancer.
方法:
非盲検無作為化第 2 相試験において、HER2 陽性の進行胃癌患者を対象に、トラスツズマブ・デルクステカンを化学療法と比較して評価しました。中心部でHER2陽性が確認された胃癌または胃食道接合部腺癌で、トラスツズマブを含む少なくとも2つの前治療を受けている間に進行した患者さんを、トラスツズマブ・デルクステカン（体重1kgあたり6.4mgを3週間ごとに投与）または医師が選択した化学療法を受けるように2：1の割合で無作為に割り付けました。一次エンドポイントは、独立したセントラルレビューによると、客観的奏効であった。副次的エンドポイントは、全生存期間、奏効期間、無増悪生存期間、奏効の確認（奏効が4週間以上持続すること）、安全性でした。
METHODS: In an open-label, randomized, phase 2 trial, we evaluated trastuzumab deruxtecan as compared with chemotherapy in patients with HER2-positive advanced gastric cancer. Patients with centrally confirmed HER2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma that had progressed while they were receiving at least two previous therapies, including trastuzumab, were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive trastuzumab deruxtecan (6.4 mg per kilogram of body weight every 3 weeks) or physician's choice of chemotherapy. The primary end point was the objective response, according to independent central review. Secondary end points included overall survival, response duration, progression-free survival, confirmed response (response persisting ≥4 weeks), and safety.
結果:
治療を受けた187例のうち、125例がトラスツズマブ・デルクステカン、62例が化学療法を受けた（55例がイリノテカン、7例がパクリタキセル）。客観的奏効は、トラスツズマブ・デルクステカン群では51％の患者で報告されたが、医師選択群では14％であった（P<0.001）。全生存期間は化学療法よりもトラスツズマブ・デルクステカンの方が長かった（中央値、12.5ヵ月 vs. 8.4ヵ月；死亡のハザード比、0.59；95％信頼区間、0.39～0.88；P=0.01、これは予め定められたO'Brien-Flemingの境界を越えていた［死亡数に基づくと0.0202］）。グレード3以上の有害事象で最も多かったのは、好中球数の減少（トラスツズマブ・デルクステカン群の51％、医師選択群の24％）、貧血（それぞれ38％、23％）、白血球数の減少（21％、11％）であった。トラスツズマブ・デルクステカンに関連した間質性肺疾患または肺炎（グレード1または2が9例で9例、グレード3または4が3例で3例）が12例に認められ、独立した委員会の審査により判定された。トラスツズマブ・デラクステカン群では1件の薬剤関連死（肺炎による）が認められた；医師選択群では薬剤関連死は発生しなかった。
RESULTS: Of 187 treated patients, 125 received trastuzumab deruxtecan and 62 chemotherapy (55 received irinotecan and 7 paclitaxel). An objective response was reported in 51% of the patients in the trastuzumab deruxtecan group, as compared with 14% of those in the physician's choice group (P<0.001). Overall survival was longer with trastuzumab deruxtecan than with chemotherapy (median, 12.5 vs. 8.4 months; hazard ratio for death, 0.59; 95% confidence interval, 0.39 to 0.88; P = 0.01, which crossed the prespecified O'Brien-Fleming boundary [0.0202 on the basis of number of deaths]). The most common adverse events of grade 3 or higher were a decreased neutrophil count (in 51% of the trastuzumab deruxtecan group and 24% of the physician's choice group), anemia (38% and 23%, respectively), and decreased white-cell count (21% and 11%). A total of 12 patients had trastuzumab deruxtecan-related interstitial lung disease or pneumonitis (grade 1 or 2 in 9 patients and grade 3 or 4 in 3), as adjudicated by an independent committee. One drug-related death (due to pneumonia) was noted in the trastuzumab deruxtecan group; no drug-related deaths occurred in the physician's choice group.
結論:
トラスツズマブ・デルクステカンによる治療は、HER2陽性胃癌患者において、標準治療と比較して奏効率および全生存期間の有意な改善をもたらした。主な副作用は、骨髄抑制と間質性肺疾患でした。(第一三共出資、DESTINY-Gastric01 ClinicalTrials.gov番号、NCT03329690)。
CONCLUSIONS: Therapy with trastuzumab deruxtecan led to significant improvements in response and overall survival, as compared with standard therapies, among patients with HER2-positive gastric cancer. Myelosuppression and interstitial lung disease were the notable toxic effects. (Funded by Daiichi Sankyo; DESTINY-Gastric01 ClinicalTrials.gov number, NCT03329690.).
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