SARS-CoV-2に対する有望な治療法としてのRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤の可能性

Potential RNA-dependent RNA polymerase inhibitors as prospective therapeutics against SARS-CoV-2.

• Rudramani Pokhrel
• Prem Chapagain
• Jessica Siltberg-Liberles

抄録

SARS-CoV-2の出現は、人類を油断させました。2002年に発生したSARS-CoV、約10年後に発生したMERS-CoVに続いて、SARS-CoV-2は、種の壁を越え、ヒトからヒトへの感染によって拡散を開始するために20年未満で3番目のコロナウイルスです。それは3つの中で最も感染力が強く、現在COVID-19パンデミックを引き起こしています。治療法はCOVID-19のために承認されていません。我々は以前に、複数のコロナウイルスに対する抗ウイルス薬の結合部位として機能し得る標的を提案したが、ここではCOVID-19治療薬として再利用可能な現在の薬剤を見つけることに着手した。COVID-19に対する薬剤を同定するために、コロナウイルスの複製に重要な酵素であるRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRP）を標的とした米国食品医薬品局（FDA）承認の薬剤を用いて、仮想的なスクリーニングを行った。当初、SARS-CoV-2のRdRPの構造は得られていなかった。我々は、SARS-CoVのRdRPが適切な置換酵素であるかどうかを判断するために、基本的な配列および構造解析を行った。また、分子動力学シミュレーションを行い、仮想スクリーンに使用される複数の出発コンフォメーションを生成した。この作業中に、SARS-CoV-2由来のRdRPの構造が入手可能になり、バーチャルスクリーンにも含まれた。その結果、RdRPの保存されたRNAトンネル内に結合すると予想される薬剤が同定されました。これらの候補の中でも、キヌプリスチンはRNAトンネルを横切って結合し、両側からのアクセスを遮断すると予想され、ウイルスRNA合成を阻害することでウイルスの複製を阻止する可能性があることを示唆しているため、特に興味深いものである。キヌプリスチンは、20年前から臨床使用されている抗生物質であり、比較的軽微な副作用を引き起こすことが知られている。キヌプリスティンは抗SARS-CoV-2治療薬として期待されています。現在のところ、この薬剤がSARS-CoV-2に対して有効であるという証拠はありませんが、生物医学界が我々の知見を迅速にフォローアップしてくれることを期待しています。

The emergence of SARS-CoV-2 has taken humanity off guard. Following an outbreak of SARS-CoV in 2002, and MERS-CoV about 10 years later, SARS-CoV-2 is the third coronavirus in less than 20 years to cross the species barrier and start spreading by human-to-human transmission. It is the most infectious of the three, currently causing the COVID-19 pandemic. No treatment has been approved for COVID-19. We previously proposed targets that can serve as binding sites for antiviral drugs for multiple coronaviruses, and here we set out to find current drugs that can be repurposed as COVID-19 therapeutics. To identify drugs against COVID-19, we performed an virtual screen with the US Food and Drug Administration (FDA)-approved drugs targeting the RNA-dependent RNA polymerase (RdRP), a critical enzyme for coronavirus replication. Initially, no RdRP structure of SARS-CoV-2 was available. We performed basic sequence and structural analysis to determine if RdRP from SARS-CoV was a suitable replacement. We performed molecular dynamics simulations to generate multiple starting conformations that were used for the virtual screen. During this work, a structure of RdRP from SARS-CoV-2 became available and was also included in the virtual screen. The virtual screen identified several drugs predicted to bind in the conserved RNA tunnel of RdRP, where many of the proposed targets were located. Among these candidates, quinupristin is particularly interesting because it is expected to bind across the RNA tunnel, blocking access from both sides and suggesting that it has the potential to arrest viral replication by preventing viral RNA synthesis. Quinupristin is an antibiotic that has been in clinical use for two decades and is known to cause relatively minor side effects. Quinupristin represents a potential anti-SARS-CoV-2 therapeutic. At present, we have no evidence that this drug is effective against SARS-CoV-2 but expect that the biomedical community will expeditiously follow up on our findings.