ヒストンデアセチラーゼ阻害剤トリコスタチンAの未熟ラットにおける低酸素虚血後の神経新生への影響

Impact of a Histone Deacetylase Inhibitor-Trichostatin A on Neurogenesis after Hypoxia-Ischemia in Immature Rats.

• Teresa Zalewska
• Joanna Jaworska
• Joanna Sypecka
• Malgorzata Ziemka-Nalecz

抄録

新生児の脳における低酸素-虚血（HI）は、認知障害を含む神経学的障害を頻繁にもたらす。残念ながら、虚血誘発性神経障害を最小限に抑えるための治療法は現在のところ知られていない。我々はこれまでに、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACi）である酪酸ナトリウム（SB）の神経保護・神経原性を、新生児のHIラット仔馬モデルで示してきた。本研究の目的は、別のHDACi-トリコスタチンA（TSA）が海馬の顆粒下帯における神経新生を刺激する能力を調べることであった。また、神経栄養因子（グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）、神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF））、TrkB受容体とその下流のシグナル伝達基質であるcAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）の発現を含む、TSAの作用に関与する可能性のある細胞/分子過程のいくつかを評価した。7 日齢のラットの仔を片側頸動脈結紮後，1 時間低酸素状態にした．その結果、低酸素虚血により減少した未熟ニューロン（神経芽細胞、BrdU/DCX陽性）と同側損傷半球の歯状回におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞（BrdU/NG2+）の数が、TSA投与により回復することが示された。しかし、新たに生成された細胞は、より成熟した表現型を発現しなかった。さらに、TSAの投与はBDNFの発現を刺激し、TrkB受容体の活性化を増加させた。これらの結果は、BDNF-TrkBシグナル伝達経路が新生児低酸素-虚血性障害後のTSAの効果に寄与している可能性を示唆している。

Hypoxia-ischemia (HI) in the neonatal brain frequently results in neurologic impairments, including cognitive disability. Unfortunately, there are currently no known treatment options to minimize ischemia-induced neural damage. We previously showed the neuroprotective/neurogenic potential of a histone deacetylase inhibitor (HDACi), sodium butyrate (SB), in a neonatal HI rat pup model. The aim of the present study was to examine the capacity of another HDACi-Trichostatin A (TSA)-to stimulate neurogenesis in the subgranular zone of the hippocampus. We also assessed some of the cellular/molecular processes that could be involved in the action of TSA, including the expression of neurotrophic factors (glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), nerve growth factor (NGF), and brain-derived neurotrophic factor (BDNF)) as well as the TrkB receptor and its downstream signalling substrate- cAMP response element-binding protein (CREB). Seven-day-old rat pups were subjected to unilateral carotid artery ligation followed by hypoxia for 1 h. TSA was administered directly after the insult (0.2 mg/kg body weight). The study demonstrated that treatment with TSA restored the reduced by hypoxia-ischemia number of immature neurons (neuroblasts, BrdU/DCX-positive) as well as the number of oligodendrocyte progenitors (BrdU/NG2+) in the dentate gyrus of the ipsilateral damaged hemisphere. However, new generated cells did not develop the more mature phenotypes. Moreover, the administration of TSA stimulated the expression of BDNF and increased the activation of the TrkB receptor. These results suggest that BDNF-TrkB signalling pathways may contribute to the effects of TSA after neonatal hypoxic-ischemic injury.