磁気誘導と超音波刺激による冠動脈狭窄部への標的化と深部への送達戦略

Targeting and deep-penetrating delivery strategy for stented coronary artery by magnetic guidance and ultrasound stimulation.

• Siyu Wang
• Xixi Guo
• Lili Ren
• Bo Wang
• Lixin Hou
• Hao Zhou
• Qinchang Gao
• Yu Gao
• Lianhui Wang

抄録

ステント留置は動脈硬化症の有効な治療法であるが、ステントの機械的損傷によるステント内再狭窄（ISR）に悩まされている。薬剤溶出ステント（DES）などの従来のISR治療は、治療効果の低さと重篤な合併症、個人での薬剤投与量の変更ができないこと、血管組織への薬剤の浸透性に限界があることなどが課題となっている。我々は、磁気誘導と超音波刺激による磁気標的化と深部浸透型デリバリー戦略が、ISR治療に有効なアプローチであると仮説を立てた。本研究では、抗増殖剤（パクリタキセル、PTX）を担持したポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（PLGA）ナノ粒子（PLGA-PTX）を磁性ナノ粒子で被覆したマイクロバブル（MMB-PLGA-PTX）のシェル内に埋め込んだ。磁場下でステントにターゲットされると、低強度集束超音波（LIFU）が印加され、安定したマイクロバブルの振動が活性化され、それによってPLGA-PTXの放出が誘発される。発生した機械的な力とマイクロストリーミングは、放出されたPLGA-PTXの肥厚した血管組織への浸透を促進し、平滑筋細胞（SMC）による内部化を促進し、それによって血流によるクリアランスを減少させる。また、ex vivo実験では、磁気標的化によりMMB-PLGA-PTXの蓄積量が10倍に増加し、LIFUは放出されたPLGA-PTXのブタ冠動脈中膜領域への浸透を促進し、血管組織での滞留時間を延長させた。これらの効果を組み合わせることで、この戦略は、ISR治療のために狭窄した血管組織に抗増殖剤を精密に送達することに大きな期待が持てる。

Stent placement is an effective treatment for atherosclerosis, but is suffered from in-stent restenosis (ISR) caused by stent mechanical damage. Conventional ISR treatment such as drug-eluting stents (DES) is challenged by the low therapeutic efficacy and severe complications, unchangeable drug dosage for individuals, and limited drug penetration in the vascular tissue. We hypothesize that magnetic targeting and deep-penetrating delivery strategy by magnetic guidance and ultrasound stimulation might be an effective approach for ISR treatment. In the present study, antiproliferative drug (paclitaxel, PTX) loaded poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) nanoparticles (PLGA-PTX) were embedded within the shells of the magnetic nanoparticle coated microbubbles (MMB-PLGA-PTX). Once being targeted to the stent under a magnetic field, a low intensity focused ultrasound (LIFU) is applied to activate stable microbubble oscillations, thereby triggering the release of PLGA-PTX. The generated mechanical force and microstreaming facilitate the penetration of released PLGA-PTX into the thickened vascular tissue and enhance their internalization by smooth muscle cells (SMCs), thereby reducing the clearance by blood flow. In an ex vivo experiment, magnetic targeting improved the accumulation amount of MMB-PLGA-PTX by 10 folds, while the LIFU facilitated the penetration of released PLGA-PTX into the tunica media region of the porcine coronary artery, resulting in prolonged retention time at the stented vascular tissue. With the combination effects, this strategy holds great promise in the precision delivery of antiproliferative drugs to the stented vascular tissue for ISR treatment.

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