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3-アリール-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-oneライブラリーのAcanthamoeba castellaniiに対する抗アメーバ活性
Antiamoebic activity of 3-aryl-6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one library against Acanthamoeba castellanii.
PMID: 32476058 DOI: 10.1007/s00436-020-06710-7.
抄録
アカンサアメーバ・カステラニイは自由に生きているアメーバであり、目の見えない角膜炎や致死的な肉芽腫性アメーバ脳炎を引き起こすことがある。アカンサモエバ感染症の治療は、嚢胞の形成のために困難である。キナゾリノンは寄生虫疾患に対する薬理学的に重要な足場である。本研究では、19種類の新規3-アリル-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-1誘導体を合成し、Acanthamoeba castellaniiに対する抗アメーバ活性を評価した。3-アリール-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン誘導体(1-19)は、2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸、トリメトキシメタン、および異なる置換アニリンを反応させることにより、ワンポット合成された。これらの化合物を精製し、標準的なクロマトグラフィーおよび分光学的手法によって特徴付けた。これらの化合物の抗アカンサモエバ活性は、50および100μg/mLの濃度で、アメーバ殺傷性、嚢胞性、excystation、および宿主細胞の細胞病原性をin vitroアッセイによって決定した。化合物5を除くすべての化合物のICは100から50μg/mLであり、これらの濃度ではアメーバ殺菌効果を示さなかった。さらに、これらの化合物のヒトケラチノサイト（HaCaT）細胞に対するin vitro細胞毒性を評価するために、乳酸脱水素酵素アッセイを実施した。その結果、キナゾリノン誘導体19種中18種がA. castellaniiの生存率を有意に低下させることが明らかになった。さらに、19種類の化合物のうち18種類の化合物は、Cystystationおよびexcystationを阻害し、ヒト細胞に対するA. castellaniiの細胞病原性を有意に低下させた。興味深いことに、ヒト正常細胞株 HaCaT ケラチノサイトに対して試験を行ったところ、すべての化合物にあからさまな細胞毒性は認められなかった。さらに、これらの合成化合物の最も強力なヒット率を最適化するために、詳細な構造と活性の関係も研究されている。本報告では、3-アリール-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-one誘導体に属するいくつかのリード化合物を紹介し、Acanthamoeba castellaniiによる感染症に対する創薬の可能性を示した。
Acanthamoeba castellanii is a free-living amoeba which can cause a blinding keratitis and fatal granulomatous amoebic encephalitis. The treatment of Acanthamoeba infections is challenging due to formation of cyst. Quinazolinones are medicinally important scaffold against parasitic diseases. A library of nineteen new 3-aryl-6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one derivatives was synthesized to evaluate their antiamoebic activity against Acanthamoeba castellanii. One-pot synthesis of 3-aryl-6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-ones (1-19) was achieved by reaction of 2-amino-4,5-dimethoxybenzoic acid, trimethoxymethane, and different substituted anilines. These compounds were purified and characterized by standard chromatographic and spectroscopic techniques. Antiacanthamoebic activity of these compounds was determined by amoebicidal, encystation, excystation and host cell cytopathogenicity in vitro assays at concentrations of 50 and 100 μg/mL. The IC was found to be between 100 and 50 μg/mL for all the compounds except compound 5 which did not exhibit amoebicidal effects at these concentrations. Furthermore, lactate dehydrogenase assay was also performed to evaluate the in vitro cytotoxicity of these compounds against human keratinocyte (HaCaT) cells. The results revealed that eighteen out of nineteen derivatives of quinazolinones significantly decreased the viability of A. castellanii. Furthermore, eighteen out of nineteen tested compounds inhibited the encystation and excystation, as well as significantly reduced the A. castellanii-mediated cytopathogenicity against human cells. Interestingly, while tested against human normal cell line HaCaT keratinocytes, all compounds did not exhibit any overt cytotoxicity. Furthermore, a detailed structure-activity relationship is also studied to optimize the most potent hit from these synthetic compounds. This report presents several potential lead compounds belonging to 3-aryl-6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one derivatives for drug discovery against infections caused by Acanthamoeba castellanii.