NAMPT阻害剤の最近の進歩。新しい免疫療法戦略

Recent Advances in NAMPT Inhibitors: A Novel Immunotherapic Strategy.

• Ubaldina Galli
• Giorgia Colombo
• Cristina Travelli
• Gian Cesare Tron
• Armando A Genazzani
• Ambra A Grolla

抄録

ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD）は、多くの酵素反応の補酵素であるだけでなく、多くのNADを消費する酵素（例えば、PARPS、サーチュインなど）の基質でもある。ＮＡＤは、食事からトリプトファン、ニコチンアミド、ニコチン酸、またはニコチンアミドリボシドを出発点として合成することができる。一方、NADを消費する酵素によって遊離されたニコチンアミドは、サルベージしてNADを再形成することができる。この前者の場合、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）がボトルネック酵素となる。サルベージ経路が優勢である多くの細胞では、NAMPTは、したがって、細胞内のNAD濃度の重要なコントローラを表し、エネルギー代謝の結果として。従って、NAMPTが腫瘍細胞によって過剰に発現し、これを利用して増殖率および腫瘍の進行を維持することは驚くべきことではない。このことから、腫瘍学の文脈でNAMPT阻害剤を開発するための多くの医薬化学プログラムが開始されてきました。しかし、より最近になって、NAMPT阻害剤は、腫瘍のみを標的とするのではなく、免疫系にも影響を及ぼすことが明らかになってきた。さらに複雑なことに、この酵素は細胞からも分泌され、細胞外空間では主にToll like Receptor 4（TLR4）の活性化を介してサイトカインとして作用しますが、この受容体だけがその作用を担っているのかどうかはまだ明らかにされていません。NAMPTの細胞内形態に対してのみ特異的な低分子が開発されてきたが、細胞外形態を標的とする可能性があることが明らかになってきている。本寄稿では、NAMPTの薬理化学に関する最新の証拠を、NAMPTを標的とする仮説を支える重要な要素と、これまでに遭遇した欠点とともにレビューする。

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) is a cofactor of many enzymatic reactions as well as being a substrate for a number of NAD-consuming enzymes (e.g., PARPS, sirtuins, etc). NAD can be synthesized starting from tryptophan, nicotinamide, nicotinic acid, or nicotinamide riboside from the diet. On the other hand, the nicotinamide that is liberated by NAD-consuming enzymes can be salvaged to re-form NAD. In this former instance, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) is the bottleneck enzyme. In the many cells in which the salvage pathway is predominant, NAMPT, therefore, represents an important controller of intracellular NAD concentrations, and as a consequence of energy metabolism. It is, therefore, not surprising that NAMPT is over expressed by tumoral cells, which take advantage from this to sustain growth rate and tumor progression. This has led to the initiation of numerous medicinal chemistry programs to develop NAMPT inhibitors in the context of oncology. More recently, however, it has been shown that NAMPT inhibitors do not solely target the tumor but also have an effect on the immune system. To add complexity, this enzyme can also be secreted by cells, and in the extracellular space it acts as a cytokine mainly through the activation of Toll like Receptor 4 (TLR4), although it has not been clarified yet if this is the only receptor responsible for its actions. While specific small molecules have been developed only against the intracellular form of NAMPT, growing evidences sustain the possibility to target the extracellular form. In this contribution, the most recent evidences on the medicinal chemistry of NAMPT will be reviewed, together with the key elements that sustain the hypothesis of NAMPT targeting and the drawbacks so far encountered.

Copyright © 2020 Galli, Colombo, Travelli, Tron, Genazzani and Grolla.