低強度パルス超音波は、低酸素誘導性因子経路の調節により、側頭顎関節障害における低酸素誘導性軟骨細胞損傷を緩和する

Low-Intensity Pulsed Ultrasound Alleviates Hypoxia-Induced Chondrocyte Damage in Temporomandibular Disorders by Modulating the Hypoxia-Inducible Factor Pathway.

• Tao Yang
• Chao Liang
• Lei Chen
• Jun Li
• Wei Geng

抄録

側頭顎関節障害は、顔面領域における慢性疼痛の一般的な原因であり、複雑で多因子性の病態生理を有している。機械的負荷や炎症状態は、関節軟骨内の酸素張力を低下させ、低酸素誘導因子（HIF）経路を活性化させることが示されており、これにより側頭顎関節（TMJ）障害の基礎となる病理学的プロセスを悪化させます。我々は以前、低強度パルス超音波（LIPUS）治療が効果的に慢性睡眠不足（CSD）によって誘発された顎関節損傷を修復することを示した。ここでは、低酸素誘発性軟骨損傷に対するLIPUS治療の効果を検討した。その結果、LIPUSは低酸素環境下で下顎軟骨細胞の増殖能を効果的に回復させ、アポトーシスの発生率を低下させることが明らかになった。また、II型コラーゲンレベルで評価される軟骨増殖能とムチン陽性領域もLIPUS治療後に有意に増加した。下顎軟骨細胞のマトリックスメタロプロテイン-3とインターロイキン-6のレベルは、この治療後に減少したが、メタロプロテアーゼ-1の組織阻害剤の発現は増加した。また、低酸素環境下では下顎軟骨細胞においてHIF-1αの発現が亢進し、LIPUS処理によりさらに亢進することも明らかにした。同様に、低酸素環境下では下顎軟骨細胞でHIF-2αの発現量が増加したが、LIPUS治療後には減少した。その後、CSD誘発顎関節損傷モデルを構築したところ、LIPUSはムチン陽性領域とHIF-1αの発現を増加させ、軟骨細胞層のHIF-2レベルを低下させることがわかりました。以上の結果から、LIPUSの軟骨細胞に対する保護効果の一部はHIF経路と関連していることが示唆されました。

Temporomandibular disorders are a common cause of chronic pain in the orofacial region and have a complex and multi-factorial pathophysiology. Mechanical loading or inflammatory conditions have been shown to decrease oxygen tension within the joint cartilage and activate the hypoxia-inducible factor (HIF) pathway, which in turn aggravates the pathological processes underlying temporomandibular joint (TMJ) disorders. We previously showed that low-intensity pulsed ultrasound (LIPUS) treatment effectively repairs TMJ injury induced by chronic sleep deprivation (CSD). Here, we explored the effects of LIPUS treatment on hypoxia-induced chondrocyte injury. We found that it effectively restored the proliferation capacity of mandibular chondrocytes under hypoxic conditions and lowered their rate of apoptosis. Chondrogenic capacity, as assessed by type II collagen levels, and mucin-positive areas were also significantly increased after LIPUS treatment. Levels of matrix metalloprotein-3 and interleukin-6 decreased in mandibular chondrocytes following this treatment, whereas the expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 increased. We also found that HIF-1α expression was upregulated in mandibular chondrocytes under hypoxic conditions and was further enhanced by LIPUS treatment. Similarly, HIF-2α levels increased in mandibular chondrocytes under hypoxic conditions but decreased following LIPUS treatment. Subsequently, we established a CSD-induced TMJ injury model and found that LIPUS increased mucin-positive areas as well as HIF-1α expression and decreased HIF-2 level in the chondrocyte layer. Together, our results indicate that the protective effect of LIPUS on chondrocyte is partly associated with the HIF pathway.

Copyright © 2020 Yang, Liang, Chen, Li and Geng.