ドーパミン-グルタミン酸相互作用とシナプス後密度の枠組みの中でのグリシンシグナル伝達。治療抵抗性統合失調症への示唆

Glycine Signaling in the Framework of Dopamine-Glutamate Interaction and Postsynaptic Density. Implications for Treatment-Resistant Schizophrenia.

• Andrea de Bartolomeis
• Mirko Manchia
• Federica Marmo
• Licia Vellucci
• Felice Iasevoli
• Annarita Barone

抄録

治療抵抗性統合失調症（TRS）や抗精神病薬に対する最適な反応が得られない統合失調症は、統合失調症患者の約30％が罹患しており、機能的転帰や世界的な疾病負担に大きな影響を与える重要な臨床課題である。新規治療法としては、前臨床試験での根拠に基づいてグリシンを中心とした治療法（サルコシン、グリシンそのもの、D-セリン、ビトペルチンなど）が提案されているが、臨床的にはまだ十分な結果が得られていない。したがって、グリシンとSCZの病態生理の他の主要因子との相互作用、特にドーパミン-グルタミン酸相互作用の枠組みでの相互作用をよりよく評価することが必要である。技術と創薬の最先端で新しい方法論的アプローチは、グルタミン酸シグナル伝達におけるグリシンの役割を研究するために適用されている、前シナプスと後シナプスの両方のレベルで、ドーパミン-グルタミン酸相互作用におけるグリシンの役割を明らかにするための道具となっています。グリシンは、抑制性と興奮性の神経伝達の両方で重要な役割を果たしている非必須アミノ酸です。脊髄や脳幹などの中枢神経系（CNS）の尾部では、グリシンはその受容体、すなわちグリシン受容体（GlyR）に結合することにより、強力な抑制性神経伝達物質として作用する。しかし、グリシンはまた、興奮性グルタミン酸神経伝達におけるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のコ・アゴニストとして働く。シナプス裂け目のグリシン濃度は、神経伝達物質の再取り込みを調節するグリシントランスポーター、すなわちGlyT1とGlyT2によって細かく調整され、最初は精神病治療のための非常に潜在的なターゲットと考えられています。前脳におけるドーパミンとグリシンの相互作用制御、グルタミン酸のグリシン調節、グルタミン酸シナプスにおけるシナプス後密度タンパク質とのグリシンシグナル伝達相互作用、SCZにおけるグリシン経路のヒト遺伝学的研究などを行い、SCZやTRSにおけるこの神経伝達物質と関連分子の活用に焦点を当てています。

Treatment-resistant schizophrenia (TRS) or suboptimal response to antipsychotics affects almost 30% of schizophrenia (SCZ) patients, and it is a relevant clinical issue with significant impact on the functional outcome and on the global burden of disease. Among putative novel treatments, glycine-centered therapeutics (i.e. sarcosine, glycine itself, D-Serine, and bitopertin) have been proposed, based on a strong preclinical rationale with, however, mixed clinical results. Therefore, a better appraisal of glycine interaction with the other major players of SCZ pathophysiology and specifically in the framework of dopamine - glutamate interactions is warranted. New methodological approaches at cutting edge of technology and drug discovery have been applied to study the role of glycine in glutamate signaling, both at presynaptic and post-synaptic level and have been instrumental for unveiling the role of glycine in dopamine-glutamate interaction. Glycine is a non-essential amino acid that plays a critical role in both inhibitory and excitatory neurotransmission. In caudal areas of central nervous system (CNS), such as spinal cord and brainstem, glycine acts as a powerful inhibitory neurotransmitter through binding to its receptor, i.e. the Glycine Receptor (GlyR). However, glycine also works as a co-agonist of the N-Methyl-D-Aspartate receptor (NMDAR) in excitatory glutamatergic neurotransmission. Glycine concentration in the synaptic cleft is finely tuned by glycine transporters, i.e. GlyT1 and GlyT2, that regulate the neurotransmitter's reuptake, with the first considered a highly potential target for psychosis therapy. Reciprocal regulation of dopamine and glycine in forebrain, glycine modulation of glutamate, glycine signaling interaction with postsynaptic density proteins at glutamatergic synapse, and human genetics of glycinergic pathways in SCZ are tackled in order to highlight the exploitation of this neurotransmitters and related molecules in SCZ and TRS.

Copyright © 2020 de Bartolomeis, Manchia, Marmo, Vellucci, Iasevoli and Barone.