裸のモグララットは、非機能的なペプチド性疼痛経路を持っているにもかかわらず、機能的なプリンリン作動性疼痛経路を持っている

The naked mole-rat has a functional purinergic pain pathway despite having a non-functional peptidergic pain pathway.

• Brigitte M Browe
• Abigail R Olsen
• Cesar Ramirez
• Rebecca H Rickman
• Ewan St John Smith
• Thomas J Park

抄録

裸のモグラネズミ（）は、地上環境よりも酸素濃度が低く、CO濃度が高い、換気の悪い巣穴システム内の大規模なコロニーでの生存に有益な、その痛みの経路内の適応を持っています。これらの適応は最終的に C 繊維の痛みの経路を部分的に破壊することにつながり、裸のモグラネズミは CO 蓄積に伴うアシドーシスによる痛みを感じないようになる。この障害の一つの特徴は、裸のモグラネズミの皮膚C線維にはサブスタンスPやカルシトニン遺伝子関連ペプチドなどの神経ペプチドが発現しておらず、ペプチド性疼痛経路が効果的に機能不全に陥っていることである。裸のモグララットでは、炎症性疼痛の主要な経路であるにもかかわらず、未だに研究されていないC線維経路の一つが、非ペプチド性のプリンリン作動性経路である。今回の研究では、裸モグララットにおけるプリンリン作動性経路の機能性と、この経路を介した疼痛緩和に対するカンナビノイドの有効性を明らかにすることを目的とした。カンナビノイドは、ヒトとマウスの両方のモデルにおいて慢性炎症性疼痛の治療に有効であり、この治療におけるプリンリン作動性受容体P2X3の下流での主要な役割が示唆されている。ここでは、培養後根神経節ニューロンのCaイメージングと行動試験を用いて、裸のモグララットにおいてP2X3経路が機能していることを実証した。さらに、カンナビノイド受容体アゴニストWIN55（炎症性、急性期ではない）とP2X3受容体アンタゴニストA-317491（急性期と炎症期）により、ホルマリン誘発性の炎症性疼痛が減少した。この研究は、プリンリン作動性C線維経路が裸のモグララットに存在し、機能していること、およびカンナビノイドを介した鎮痛がこの種で起こることを立証した。

Naked mole-rats () have adaptations within their pain pathway that are beneficial to survival in large colonies within poorly ventilated burrow systems, with lower O and higher CO ambient levels than ground-level environments. These adaptations ultimately lead to a partial disruption of the C-fiber pain pathway, which enables naked mole-rats to not feel pain from the acidosis associated with CO accumulation. One hallmark of this disruption is that naked mole-rats do not express neuropeptides, such as Substance P and calcitonin gene-related peptide in their cutaneous C-fibers, effectively making the peptidergic pain pathway hypofunctional. One C-fiber pathway that remains unstudied in the naked mole-rat is the non-peptidergic, purinergic pathway, despite this being a key pathway for inflammatory pain. The current study aimed to establish the functionality of the purinergic pathway in naked mole-rats and the effectiveness of cannabinoids in attenuating pain through this pathway. Cannabinoids can manage chronic inflammatory pain in both humans and mouse models, and studies suggest a major downstream role for the purinergic receptor, P2X3, in this treatment. Here we used Ca-imaging of cultured dorsal root ganglion neurons and behavioral testing to demonstrate that the P2X3 pathway is functional in naked mole-rats. Additionally, formalin-induced inflammatory pain was reduced by the cannabinoid receptor agonist, WIN55 (inflammatory, but not acute phase) and the P2X3 receptor antagonist A-317491 (acute and inflammatory phases). This study establishes that the purinergic C-fiber pathway is present and functional in naked mole-rats and that cannabinoid-mediated analgesia occurs in this species.

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