頭頸部癌のファンコニー貧血患者の管理：診断と治療適応

Management of Fanconi Anemia patients with head and neck carcinoma: Diagnosis and treatment adaptation.

• Arnaud Beddok
• Sophie Krieger
• Laurent Castera
• Dominique Stoppa-Lyonnet
• Juliette Thariat

抄録

ファンコーニ貧血（FA）は、ほとんどの場合、FA経路の22の遺伝子のうちの1つのバイアレル性生殖細胞の変化、または23番目のFA遺伝子（RAD51）のモノアレル性変化を有する劣性モデルに従って伝達されるまれな遺伝性疾患である。FA経路は、鎖間DNA架橋修復に関与し、ゲノムの安定性を誘導し、腫瘍形成の強力なドライバーである。FAを有する患者は、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）を発症するリスクが500～1000倍に増加します。FA患者がHNSCCを発症すると、通常、重度の放射線毒性を有する。このような状況では、放射線治療の方法を適応させる必要があります。FA患者の中には、特に髄様FA遺伝子の自然復帰の場合には、より軽度の表現型を示す患者もいます。したがって、危険因子がない、若年であるなど、HNSCCという特殊な状況下では、まだ診断されていないFA疾患を解明する可能性のある貧血や発育異常を検索することは、非常に有用である。また，若年でFAを発症していないHNSCC患者の中には，FA遺伝子の一価性生殖細胞変異が，HPV感染やAPOBEC変異などの第二の危険因子と組み合わされている場合もあります。いくつかのインビトロ研究では、モノアレルリックなFA遺伝子変異を有する正常細胞が特定の放射線感受性を有する可能性があることが示されたが、これらの観察は、FAヘテロ接合体の患者のin vivoでは確認されていない。最後に、いくつかの体細胞の活性化変化がHSNCCの腫瘍サンプルで発見されており、放射線感受性と関連している可能性がある。

Fanconi anemia (FA) is a rare genetic disease that is mostly transmitted, according to a recessive model with biallelic germline alterations in one of the 22 genes of the FA pathway, or monoallelic alteration of the 23rd FA gene (RAD51). The FA pathway is implicated in interstrand DNA crosslink repair, induces genome stability, and is a potent driver of tumorigenesis. Patients with FA have a 500 to 1000-fold increased risk of developing head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Patients with FA developing an HNSCC, usually have severe radiation toxicities. In this context, the modalities of radiation therapy should be adapted. Some patients with FA present a milder phenotype, especially in the case of medullary FA gene spontaneous reversion. Therefore, in an unusual context of HNSCC, such as no risk factors or a young age, it may be very useful to search anemia or development abnormalities, that may unravel a yet undiagnosed FA disease. Besides, in some young patients with HNSCC who did not suffer from FA, a monoallelic germline alteration in an FA gene could be combined with a second risk factor such as HPV infection or APOBEC alteration. Although several in vitro studies showed that normal cells with monoallelic FA gene alteration may have a particular radiosensitivity, these observations have not been confirmed in vivo in FA heterozygotes patients. Finally, some somatic activating alterations have also been found in HSNCC tumor samples and could be associated with radioresistance.

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