インドの急性リンパ芽球性白血病患者における6-MPおよび低用量メトトレキサートをベースとした維持療法中の初期血液毒性リスクと*3および2572C>T変異の関連

Association of *3 and 2572C>T Variants with the Risk of Early Hematologic Toxicity During 6-MP and Low-Dose Methotrexate-Based Maintenance Therapy in Indian Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia.

• Sunitha Kodidela
• Patchava Dorababu
• Dimpal N Thakkar
• Biswajit Dubashi
• Rajan Sundaram
• Niveditha Muralidharan
• Ravi Prasad Nidanapu
• Anil Aribandi
• Suresh Chandra Pradhan
• Chakradhara Rao Satyanarayana Uppugunduri

抄録

急性リンパ芽球性白血病（ALL）治療で使用される化学療法薬の薬物動態や薬力学に影響を及ぼす遺伝子変異は、しばしば治療関連毒性（TRT）の発生に寄与する。本研究では、低用量メトトレキサートおよび 6-メルカプトプリンをベースとした維持療法（n = 73）の最初の 100 日間に発生する初期の血液学的 TRT（グレード 3-4）と候補遺伝子変異との関連を検討した。以下の候補遺伝子における14のバリアントをリアルタイムPCRによる対立遺伝子識別アッセイを用いてジェノタイピングした： , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , .赤血球中のメトトレキサートポリグルタミン酸（MTXPG3-5）レベルを LC-MS/MS で測定した．早期血液学的 TRT（グレード 3～4）は 54.9％の患者に認められた。*3対立遺伝子は早期の TRT 発生と関連していた［HR：3.04（95％CI：1.5～6.1）；＝0.007］。バリアント（rs1544105）のキャリア状態を*3対立遺伝子とともに考慮することで、早期TRT発症予測の感度が向上した（30.7％→89.7％）［HR＝2.7（1.5～4.7、＝0.008）］。考慮した遺伝子変異はいずれもMTXPG3-5レベルとは関連しておらず、早期のTRTとは関連していなかった。*3対立遺伝子保有者の状態は、インドのALL患者の層別化マーカーとして、早期の血液学的TRT発症リスクが高い患者と低い患者を区別するために使用することができた。

Genetic variants influencing the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of the chemotherapeutic drugs used in Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) therapy often contribute to the occurrence of treatment related toxicity (TRT). In this study, we explored the association of candidate genetic variants with early hematological TRT (grade 3-4) occurring within the first 100 days of low-dose methotrexate and 6-mercaptopurine based maintenance therapy (n = 73). Fourteen variants in the following candidate genes were genotyped using allele discrimination assay by real-time PCR: , , , , , , , , and . Methotrexate polyglutamate (MTXPG3-5) levels in red blood cells were measured by LC-MS/MS. Early hematological TRT (grade 3-4) was seen in 54.9% of patients. The *3 allele was associated with early TRT occurrence [HR: 3.04 (95% CI: 1.5-6.1); = 0.007]. Sensitivity of early TRT prediction improved (from 30.7% to 89.7%) by considering variant (rs1544105) carrier status along with *3 allele [HR = 2.7 (1.5-4.7, = 0.008)]. None of the considered genetic variants were associated with MTXPG3-5 levels, which in turn were not associated with early TRT. *3 allele carrier status could be used as a stratifying marker for Indian ALL patients to distinguish patients at high or low risk of developing early hematological TRT.