ALDH1L1 機能の損失とフェノホルミン治療の組み合わせは、-駆動肺癌における腫瘍成長を減少させる

The Combination of Loss of ALDH1L1 Function and Phenformin Treatment Decreases Tumor Growth in -Driven Lung Cancer.

• Seon-Hyeong Lee
• Yoon Jeon
• Joon Hee Kang
• Hyonchol Jang
• Ho Lee
• Soo-Youl Kim

抄録

肺腺癌細胞は、10-ホルミルテトラヒドロ葉酸のテトラヒドロ葉酸と NAD(P)H への変換を触媒する一炭素経路の酵素である ALDH1L1 を高レベルで発現している。本研究では、自然発症非小細胞肺癌（NSCLC）モデルであるマウスを用いて、KRAS 遺伝子を欠失させることにより、治療標的としての可能性を評価しました。レポーターアッセイの結果、ヒトNSCLC細胞ではKRASによるプロモーターのアップレギュレーションが確認された。マウスは正常な表現型を示し、従属性肺腫瘍形成は10％減少した。対照的に、 ; マウスのフェノフォルミンを用いた酸化的リン酸化阻害は、腫瘍結節の数と腫瘍面積を最大50％まで劇的に減少させた。さらに、pan-ALDH阻害薬とフェノホルミンを併用した肺がんモデルでは、肺腫瘍の数と面積が70％減少した。これと一致するように、以前の研究では、NSCLS細胞株において、ノックダウンとフェノホルミン治療の併用により、ATP産生が70％も減少することが示されています。これらの結果は、ALDH活性と酸化的リン酸化の併用阻害がNSCLCの有望な治療戦略であることを示唆している。

Lung adenocarcinoma cells express high levels of , an enzyme of the one-carbon pathway that catalyzes the conversion of 10-formyltetrahydrofolate into tetrahydrofolate and NAD(P)H. In this study, we evaluated the potential of as a therapeutic target by deleting the gene in mice, a model of spontaneous non-small cell lung cancer (NSCLC). Reporter assays revealed KRAS-mediated upregulation of the promoter in human NSCLC cells. mice exhibited a normal phenotype, with a 10% decrease in driven lung tumorigenesis. By contrast, the inhibition of oxidative phosphorylation inhibition using phenformin in ; mice dramatically decreased the number of tumor nodules and tumor area by up to 50%. Furthermore, combined treatment with pan-ALDH inhibitor and phenformin showed a decreased number and area of lung tumors by 70% in the lung cancer model. Consistent with this, previous work showed that the combination of knockdown and phenformin treatment decreased ATP production by as much as 70% in NSCLS cell lines. Taken together, these results suggest that the combined inhibition of ALDH activity and oxidative phosphorylation represents a promising therapeutic strategy for NSCLC.