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1,4-二置換1-1,2,3-トリアゾールの腎疾患への応用.腎疾患に対する1-1,2,3-トリアゾールの有効性、抗炎症活性、抗酸化活性の研究
1,4-Disubstituted 1-1,2,3-Triazoles for Renal Diseases: Studies of Viability, Anti-Inflammatory, and Antioxidant Activities.
PMID: 32481556 PMCID: PMC7312092. DOI: 10.3390/ijms21113823.
抄録
炎症は多くの代謝性疾患の特徴である。我々はこれまでに、フェロセンを添加した 1-1,2,3-トリアゾールハイブリッドが、BV-2 細胞におけるリポ多糖類誘発性炎症の in vitro モデルにおいて、一酸化窒素（NO）産生を抑制することを明らかにしてきた。本研究では、フェロセン-1-1,2,3-トリアゾールハイブリッドの生存性、抗炎症性、抗酸化性を、ラット中膜細胞（RMCs）を用いた生化学的アッセイを用いて検討した。その結果、フェロセン-1-1,2,3-トリアゾールハイブリッドのうち、-はミトコンドリアのフリーラジカルに対して抗酸化作用を示すことがわかった。研究したすべての化合物の中で、RMCsに対して最も優れた抗炎症効果を示した。これらの結果は、ヒト細胞質ホスホリパーゼA（cPLA）およびシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）酵素との分子ドッキングや吸収・分布・代謝・排泄・毒性（ADMET）プロファイリングなどのインシリコ研究によって補完されました。また、これらの化合物の2つの新しい結晶構造も報告されています。さらに、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）、cPLA、COX-2、マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）の酵素活性解析とNO産生の結果を組み合わせることでも、この主張を裏付けることができました。全体的に、本研究の結果は、トリアゾール系化合物の生物学的活性に関する研究が増加していることに加えて、貴重なものとなるであろう。
Inflammation is a hallmark of many metabolic diseases. We previously showed that ferrocene-appended 1-1,2,3-triazole hybrids inhibit nitric oxide (NO) production in in vitro models of lipopolysaccharide-induced inflammation in the BV-2 cell. In the present study, we explored the viability, anti-inflammatory, and antioxidant potential of ferrocene-1-1,2,3-triazole hybrids using biochemical assays in rat mesangial cells (RMCs). We found that, among all the ferrocene-1-1,2,3-triazole hybrids, - exhibited an antioxidant effect on mitochondrial free radicals. Among all the studied compounds, demonstrated the best anti-inflammatory effect on RMCs. These results were supplemented by in silico studies including molecular docking with human cytosolic phospholipase A (cPLA) and cyclooxygenase 2 (COX-2) enzymes as well as absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) profiling. Besides, two new crystal structures of the compounds have also been reported. In addition, combining the results from the inducible nitric oxide synthase (iNOS), cPLA, COX-2, and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) enzymatic activity analysis and NO production also confirmed this argument. Overall, the results of this study will be a valuable addition to the growing body of work on biological activities of triazole-based compounds.