がんを伴わない原発性卵巣不全やファンコーニ貧血形質のホモ接合性低型バリアント

Homozygous hypomorphic variant in primary ovarian insufficiency without cancer or Fanconi anaemia trait.

• Sandrine Caburet
• Abdelkader Heddar
• Elodie Dardillac
• Héléne Creux
• Marie Lambert
• Sébastien Messiaen
• Sophie Tourpin
• Gabriel Livera
• Bernard S Lopez
• Micheline Misrahi

抄録

背景:

原発性卵巣不全（POI）は、40 歳未満の女性の 1%が罹患し、公衆衛生上の問題となっている。POIの遺伝的原因は、孤立型または症候群型と非常に異質である。最近では、DNA修復に関与する遺伝子の変異がPOIを引き起こすことが示されています。特に、二重鎖切断変異体に関連したファンコーニ貧血（FA）形質を有する症候性POIが報告されている。ここでは、トルコ人の血縁家族において、バリアントを有する単離性POIの新規な表現型を報告する。

BACKGROUND: Primary ovarian insufficiency (POI) affects 1% of women under 40 years and is a public health problem. The genetic causes of POI are highly heterogeneous with isolated or syndromic forms. Recently, variants in genes involved in DNA repair have been shown to cause POI. Notably, syndromic POI with Fanconi anaemia (FA) traits related to biallelic truncated variants has been reported. Here, we report a novel phenotype of isolated POI with variant in a consanguineous Turkish family.

方法:

エクソームシークエンシング（ES）を患者で実施した。また、相同組換え（HR）試験、細胞増殖、放射線誘発性RAD51病巣形成アッセイ、初代細胞およびリンパ芽球体不死化細胞における染色体切断試験を含む機能研究を行った。ヒト胎児卵巣における発現を調べた。

METHODS: Exome sequencing (ES) was performed in the patient. We also performed functional studies, including a homologous recombination (HR) test, cell proliferation, radiation-induced RAD51 foci formation assays and chromosome breakage studies in primary and lymphoblastoid immortalised cells. The expression of in human foetal ovaries was studied.

結果:

ESにより、ホモ接合ミスセンスc.8524C>T/p.R2842C変異体が同定されました。BRCA2欠損は癌素因とFAを誘導する。驚くべきことに、この患者とその家族のいずれも体細胞病理学的病理学的病理学的疾患を示さなかった。この患者の細胞は、コントロールやFA細胞と比較して、染色体破壊、細胞増殖、放射線誘発性RAD51病巣形成のレベルが中間的であった。R2842C-BRCA2は野生型BRCA2と比較して、HR効率を部分的に補完するにとどまった。BRCA2は、減数分裂HRが起こるパチテン期の卵母細胞でヒト胎児卵巣に発現している。

RESULTS: ES identified a homozygous missense c.8524C>T/p.R2842C variant. BRCA2 defects induce cancer predisposition and FA. Remarkably, neither the patient nor her family exhibited somatic pathologies. The patient's cells showed intermediate levels of chromosomal breaks, cell proliferation and radiation-induced RAD51 foci formation compared with controls and FA cells. R2842C-BRCA2 only partially complemented HR efficiency compared with wild type-BRCA2. BRCA2 is expressed in human foetal ovaries in pachytene stage oocytes, when meiotic HR occurs.

結論:

癌やFA形質を伴わないPOI患者におけるホモ接合性低型変異の機能評価について述べる。我々の知見は、BRCA2バイアレル変異の表現型を完全に孤立したPOIにまで拡張する。この研究は、POI患者の管理や遺伝カウンセリングに大きな影響を与えるものである。

CONCLUSION: We describe the functional assessment of a homozygous hypomorphic variant in a patient with POI without cancer or FA trait. Our findings extend the phenotype of BRCA2 biallelic alterations to fully isolated POI. This study has a major impact on the management and genetic counselling of patients with POI.

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