腫瘍関連抗原を認識する少数のT細胞は、自己HLAで提示された腫瘍関連抗原を認識することで、抗腫瘍反応を誘発することができる

A Minority of T Cells Recognizing Tumor-Associated Antigens Presented in Self-HLA Can Provoke Anti-Tumor Reactivity.

• Marthe C J Roex
• Lois Hageman
• Sabrina Veld
• H M Esther van Egmond
• Conny Hoogstraten
• Christian Stemberger
• Lothar Germeroth
• Hermann Einsele
• J H Frederik Falkenburg
• Inge Jedema

抄録

腫瘍関連抗原（TAA）は単形性の自己抗原であり、悪性腫瘍に対する免疫療法のターゲットとして提案されている。我々は、自然に過剰発現した自己抗原を認識するのに十分な活性を持つT細胞が、健康なドナーのT細胞レパートリーに存在するかどうかを調べた。自己（MiHAposドナー）と非自己（MiHAnegドナー）の両方のバックグラウンドでMiHAに対するT細胞レパートリーに対する胸腺選択の影響を調べることができるので、マイナー組織適合性抗原（MiHA）特異的なT細胞をモデルとして使用しました。HA-1Hneg/HLA-A*02:01制限MiHA HA-1Hに対するT細胞クローンをHA-1Hneg/HLA-A*02:01posおよびHA-1Hpos/HLA-A*02:01posドナーから分離した。16個のユニークなHA-1H特異的T細胞クローンのうち、HA-1Hneg/HLA-A*02:01posドナー由来の5個のT細胞クローンと、HA-1Hpos/HLA-A*02:01posドナー由来の1個のT細胞クローンは、HA-1Hpos標的細胞に対して反応性を示した。さらに、HLA-A*02:01遺伝子のHLA*02:01制限ペプチドであるTAA WT1-RMF、RHAMM-ILS、Proteinase-3-VLQ、PRAME-VLDおよびNY-eso-1-SLLに指示された合計663個のT細胞クローン（異なるT細胞受容体を発現する少なくとも91個のユニークなクローンを含む）がHLA-A*02:01遺伝子ドナーから単離されました。3 PRAME-VLDおよび1 NY-eso-1-SLL特異的T細胞クローンのみが、自然にTAAを過剰発現しているHLA-A*02:01pos悪性細胞株（ただし、原発性悪性サンプルではない）で刺激した際にIFN-γ産生および/または細胞溶解を誘発した。これらの結果は、MiHAposドナーのMiHAのような自己抗原に特異的な自己HLA制限T細胞とTAAが健常者の末梢血中に存在することを示しているが、臨床的な有効性は、適切なアジュバントの存在下でのペプチドワクチン接種による高度に効果的なインビボプライミング、または内因性に処理された抗原を認識するのに十分な活性を有する低数の自己抗原特異的T細胞のインビトロでの増殖を必要とするだろう。ＨＬＡ＊０２：０１制限ＭｉＨＡ ＨＡ-１Ｈに対して指示されたＴ細胞クローンを、ＨＡ-１Ｈｎｅｇ／ＨＬＡ-Ａ＊０２：０１ｐｏｓおよびＨＡ-１Ｈｐｏｓ／ＨＬＡ-Ａ＊０２：０１ｐｏｓドナーから単離した。16個のユニークなHA-1H特異的T細胞クローンのうち、HA-1Hneg/HLA-A*02:01posドナー由来の5個のT細胞クローンと、HA-1Hpos/HLA-A*02:01posドナー由来の1個のT細胞クローンは、HA-1Hpos標的細胞に対して反応性を示した。さらに、HLA-A*02:01遺伝子のHLA*02:01制限ペプチドであるTAA WT1-RMF、RHAMM-ILS、Proteinase-3-VLQ、PRAME-VLDおよびNY-eso-1-SLLに指示された合計663個のT細胞クローン（異なるT細胞受容体を発現する少なくとも91個のユニークなクローンを含む）がHLA-A*02:01遺伝子ドナーから単離されました。3 PRAME-VLDおよび1 NY-eso-1-SLL特異的T細胞クローンのみが、自然にTAAを過剰発現しているHLA-A*02:01pos悪性細胞株（ただし、原発性悪性サンプルではない）で刺激した際にIFN-γ産生および/または細胞溶解を誘発した。これらの結果は、MiHAposドナーのMiHAのような自己抗原に特異的な自己HLA制限T細胞とTAAが健常者の末梢血中に存在することを示しているが、臨床的な有効性は、適切なアジュバントの存在下でのペプチドワクチン接種による高度に効果的なインビボプライミング、または内因性に処理された抗原を認識するのに十分な活性を有する低数の自己抗原特異的T細胞のインビトロ拡張を必要とするであろう。

Tumor-associated antigens (TAA) are monomorphic self-antigens that are proposed as targets for immunotherapeutic approaches to treat malignancies. We investigated whether T cells with sufficient avidity to recognize naturally overexpressed self-antigens in the context of self-HLA can be found in the T-cell repertoire of healthy donors. Minor histocompatibility antigen (MiHA)-specific T cells were used as model, as the influence of thymic selection on the T-cell repertoire directed against MiHA can be studied in both self (MiHApos donors)and non-self (MiHAneg donors) backgrounds. T-cell clones directed against the HLA*02:01-restricted MiHA HA-1H were isolated from HA-1Hneg/HLA-A*02:01pos and HA-1Hpos/HLA-A*02:01pos donors. Of the 16 unique HA-1H-specific T-cell clones, 5 T-cell clones derived from HA-1Hneg/HLA-A*02:01pos donors and 1 T-cell clone derived from an HA-1Hpos/HLA-A*02:01pos donor showed reactivity against HA-1Hpos target cells. Additionally, in total 663 T-cell clones (containing at least 91 unique clones expressing different T-cell receptors) directed against HLA*02:01-restricted peptides of TAA WT1-RMF, RHAMM-ILS, Proteinase-3-VLQ, PRAME-VLD and NY-eso-1-SLL were isolated from HLA-A*02:01pos donors. Only 3 PRAME-VLD- and 1 NY-eso-1-SLL-specific T-cell clone provoked IFN-gamma production and/or cytolysis upon stimulation with HLA-A*02:01pos malignant cell lines (but not primary malignant samples) naturally overexpressing the TAA. These results illustrate that self-HLA-restricted T cells specific for self-antigens like MiHA in MiHApos donors and TAA are present in peripheral blood of healthy individuals, but clinical efficacy would require highly effective in-vivo priming by peptide vaccination in the presence of proper adjuvants or in-vitro expansion of the low numbers of self-antigen-specific T cells of sufficient avidity to recognize endogenously processed antigen. T-cell clones directed against the HLA*02:01-restricted MiHA HA-1H were isolated from HA-1Hneg/HLA-A*02:01pos and HA-1Hpos/HLA-A*02:01pos donors. Of the 16 unique HA-1H-specific T-cell clones, 5 T-cell clones derived from HA-1Hneg/HLA-A*02:01pos donors and 1 T-cell clone derived from an HA-1Hpos/HLA-A*02:01pos donor showed reactivity against HA-1Hpos target cells. Additionally, in total 663 T-cell clones (containing at least 91 unique clones expressing different T-cell receptors) directed against HLA*02:01-restricted peptides of TAA WT1-RMF, RHAMM-ILS, Proteinase-3-VLQ, PRAME-VLD and NY-eso-1-SLL were isolated from HLA-A*02:01pos donors. Only 3 PRAME-VLD- and 1 NY-eso-1-SLL-specific T-cell clone provoked IFN-gamma production and/or cytolysis upon stimulation with HLA-A*02:01pos malignant cell lines (but not primary malignant samples) naturally overexpressing the TAA. These results illustrate that self-HLA-restricted T cells specific for self-antigens like MiHA in MiHApos donors and TAA are present in peripheral blood of healthy individuals, but clinical efficacy would require highly effective in-vivo priming by peptide vaccination in the presence of proper adjuvants or in-vitro expansion of the low numbers of self-antigen-specific T cells of sufficient avidity to recognize endogenously processed antigen.

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