重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析による去勢抵抗性前立腺癌関連ハブ遺伝子の同定

Identification of castration-resistant prostate cancer-related hub genes using weighted gene co-expression network analysis.

• Yifei Cheng
• Lu Li
• Zongshi Qin
• Xiao Li
• Feng Qi

抄録

前立腺がんは泌尿器系で最も多い悪性腫瘍であり、男性の負担は大きい。GSE70768データセットのmRNAの遺伝子発現プロファイルと関連臨床データを公開データベースからダウンロードしました。重み付け遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）を用いて、遺伝子モジュールと臨床的特徴との関係、および候補遺伝子を同定した。また、関連するハブ遺伝子の潜在的な機能を調べるために、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)解析とGene Ontology (GO)解析を開発した。重要なことは、これまでに同定された表現型とハブ遺伝子との関係を検証するための基礎実験を行ったことである。その結果、ハブ遺伝子と表現型との関連性を確認するために基礎実験を行い、その結果をもとに遺伝子変異を調べた。その結果、ブラックモジュールが最も関連性の高いモジュールであり、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の表現型と密接に関連していることがWGCNAにより明らかになった。また、KEGGおよびGO解析の結果、ブラックモジュールに含まれる遺伝子は主にRNAスプライシングに関連していることが明らかになった。さらに、ハブ遺伝子として9つの遺伝子を選択し、異種核リボヌクレオタンパクA2/B1（HNRNPA2B1）、ゴルギンA8ファミリーメンバーB（GOLGA8B）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ8相互作用プロテイン3（MAPK8IP3）がPCaの進行や予後に関連していることが明らかになった。さらに、上記3つの遺伝子はいずれもCRPC様細胞で高発現しており、これらの遺伝子を抑制するとin vitroでの細胞増殖が阻害されることが明らかになった。最後に、CNV解析の結果、これら3つのハブ遺伝子は増幅が主な変異型であることが判明した。今回の研究により、HNRNPA2B1、GOLGA8B、MAPK8IP3が腫瘍の進行や予後に密接に関連していることが明らかになり、臨床応用に向けてさらなる研究が必要であることがわかりました。

Prostate cancer is the most common malignancy in urinary system and brings heavy burdens in men. We downloaded gene expression profile of mRNA and related clinical data of GSE70768 data set from public database. Weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) was used to identify the relationships between gene modules and clinical features, as well as the candidate genes. Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) and Gene Ontology (GO) analyses were developed to investigate the potential functions of related hub genes. Importantly, basic experiments were performed to verify the relationship between hub genes and the phenotype previously identified. Lastly, copy number variation (CNV) analysis was conducted to explore the genetical alteration. WGCNA identified that black module was the most relevant module which was tightly related to castration-resistant prostate cancer (CRPC) phenotype. KEGG and GO analysis results revealed genes in black module were mainly related to RNA splicing. Additionally, 9 genes were chosen as hub genes and heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 (HNRNPA2B1), golgin A8 family member B (GOLGA8B) and mitogen-activated protein kinase 8 interacting protein 3 (MAPK8IP3) were identified to be associated with PCa progression and prognosis. Moreover, all above three genes were highly expressed in CRPC-like cells and their suppression led to hindered cell proliferation in vitro. Finally, CNV analysis found that amplification was the main type of alteration of the 3 hub genes. Our study found that HNRNPA2B1, GOLGA8B and MAPK8IP3 were identified to be tightly associated with tumour progression and prognosis, and further researches are needed before clinical application.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.