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サイクリックAMPは、HDAC5の心筋細胞特異的な低リン酸化により、病的なMEF2の活性化を抑制する
Cyclic AMP represses pathological MEF2 activation by myocyte-specific hypo-phosphorylation of HDAC5.
PMID: 32485181 DOI: 10.1016/j.yjmcc.2020.05.018.
抄録
クラスIIaヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）は、筋細胞エンハンサー因子2（MEF2）依存性遺伝子プログラムの活性を抑制することで、心機能を決定的に制御しています。プロテインキナーゼD（PKD）とCa/カルモジュリン依存性キナーゼII（CaMKII）は、異なるHDACアイソフォームをリン酸化することでMEF2を活性化し、それによって14-3-3結合部位を形成して細胞質の核内シャトルリングを行う。最近では、この過程がサイクリックAMP（cAMP）依存性のシグナル伝達によって打ち消されることが示されている。ここでは、cAMP依存性シグナル伝達がどのように異なるHDACアイソフォームを制御しているのか、その具体的なメカニズムを調べ、病的なMEF2活性化からの保護に対するそれらの相対的な寄与を決定した。その結果、cAMPはHDAC5（Ser259/498）とHDAC9（Ser218/448）の14-3-3結合部位のリン酸化を鈍化させ、核内保持を誘導するのに十分であるが、HDAC4（Ser246/467/632）のリン酸化は鈍化しないことが明らかになった。これらの調節イベントは心筋細胞と筋細胞様細胞でのみ観察されたが、非筋細胞では観察されず、間接的な筋細胞特異的な作用モードを示唆している。これまでの報告では、HDAC5とHDAC9のリン酸化の鈍化は、プロテインキナーゼA（PKA）に依存したPKDの阻害によって媒介されることが示されている。しかし、我々は、遺伝的 HDAC マウスモデルに由来する新生児心筋細胞を用いて、内因性 HDAC5 は内因性 MEF2 活性の抑制に特異的に寄与しているが、HDAC9 は寄与していないことを示した。HDAC4はMEF2活性の抑制に有意に寄与していたが、本研究で得られた機序学的知見とこれまでの研究結果を組み合わせると、HDAC4のPKA依存性のタンパク質分解が原因であることが明らかになった。一貫して、アゴニストが駆動する細胞肥大の抑制は、HDAC5 と HDAC4 の両方を欠損した心筋細胞では抑制されていた。結論として、cAMPは、低リン酸化HDAC5の核内蓄積とHDAC4依存性のメカニズムの両方を介してMEF2を阻害する。
Class IIa histone deacetylases (HDACs) critically regulate cardiac function through the repression of the activity of myocyte enhancer factor 2 (MEF2)-dependent gene programs. Protein kinase D (PKD) and Ca/Calmodulin-dependent kinase II (CaMKII) activate MEF2 by phosphorylating distinct HDAC isoforms and thereby creating 14-3-3 binding sites for nucleo-cytoplasmic shuttling. Recently, it has been shown that this process is counteracted by cyclic AMP (cAMP)-dependent signaling. Here, we investigated the specific mechanisms of how cAMP-dependent signaling regulates distinct HDAC isoforms and determined their relative contributions to the protection from pathological MEF2 activation. We found that cAMP is sufficient to induce nuclear retention and to blunt phosphorylation of the 14-3-3 binding sites of HDAC5 (Ser259/498) and HDAC9 (Ser218/448) but not HDAC4 (Ser246/467/632). These regulatory events could be observed only in cardiomyocytes and myocyte-like cells but not in non-myocytes, pointing to an indirect myocyte-specific mode of action. Consistent with one previous report, we found that blunted phosphorylation of HDAC5 and HDAC9 was mediated by protein kinase A (PKA)-dependent inhibition of PKD. However, we show by the use of neonatal cardiomyocytes derived from genetic HDAC mouse models that endogenous HDAC5 but not HDAC9 contributes specifically to the repression of endogenous MEF2 activity. HDAC4 contributed significantly to the repression of MEF2 activity but based on the mechanistic findings of this study combined with previous results we attribute this to PKA-dependent proteolysis of HDAC4. Consistently, cAMP-induced repression of agonist-driven cellular hypertrophy was blunted in cardiomyocytes deficient for both HDAC5 and HDAC4. In conclusion, cAMP inhibits MEF2 through both nuclear accumulation of hypo-phosphorylated HDAC5 and through a distinct HDAC4-dependent mechanism.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.