FOXM1によるFANCONI貧血経路の活性化は膀胱癌の再発と抗癌剤耐性に重要である

Fanconi Anemia Pathway Activation by FOXM1 Is Critical to Bladder Cancer Recurrence and Anticancer Drug Resistance.

• Yun-Gil Roh
• Jeong-Yeon Mun
• Seon-Kyu Kim
• Wonyoung Park
• Mi-So Jeong
• Tae Nam Kim
• Won-Tae Kim
• Yung Hyun Choi
• In-Sun Chu
• Sun-Hee Leem

抄録

非筋浸潤性膀胱癌（NMIBC）と診断された患者の5年生存率は85％に達しているが、50％以上の患者が頻繁に再発している。NMIBCの再発に関連する分子標的を同定するために、遺伝子発現データを解析したところ、FOXM1とFANCD2が再発に関与していることがわかった。そこで、これらの遺伝子が再発のメカニズムにどのように関与しているかを調べ、バイオマーカーとしての有用性を確認した。その結果、FOXM1はファンコニー貧血（FA）経路のキー遺伝子であるFANCD2の転写を直接制御していることが明らかになりました。FOXM1を欠失させると、FA経路のDNA修復障害が生じ、化学療法に対する抵抗性が低下することが明らかになりました。このように、FOXM1によって活性化されたFANCD2関連のFA経路は、化学療法関連の再発に関与する重要なメカニズムである。結論として、FOXM1とFANCD2は、NMIBC患者における再発リスクの高さと抗がん剤耐性の特性に関連する予後因子として用いることができる。

Although the 5-year survival rate of patients diagnosed with nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) has reached 85%, more than 50% of patients suffer from frequent recurrences. To identify molecular targets associated with recurrence of NMIBC, we analyzed gene expression data and found that FOXM1 and FANCD2 were involved in recurrence. Therefore, we investigated how these genes were involved in the mechanism of recurrence and confirmed their usefulness as biomarkers. Investigation have shown that FOXM1 directly regulated the transcription of FANCD2, which is the key gene of the Fanconi anemia (FA) pathway. Depletion of FOXM1 resulted in DNA repair defects in the FA pathway and in decreased resistance to chemotherapy. Thus, the FANCD2-associated FA pathway activated by FOXM1 is an important mechanism involved in chemotherapy-related recurrence. In conclusion, FOXM1 and FANCD2 can be used as prognostic factors that are associated with high risk of recurrence and with anticancer drug resistance properties in NMIBC patients.