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抗ヒスタミン薬としての H1-抗ヒスタミン薬：in vitro および in vivo 試験
H1-antihistamines as antischistosomal drugs: in vitro and in vivo studies.
PMID: 32487175 PMCID: PMC7268501. DOI: 10.1186/s13071-020-04140-z.
抄録
背景:
蠕虫症は社会経済的に壊滅的な寄生虫感染症であり、世界中で何億人もの人や動物を苦しめています。これは、最も重要な蠕虫感染症であり、その治療は、薬剤であるプラジカンテルのみに依存しています。経口H1-抗ヒスタミン剤は世界中で入手可能であり、これらの薬剤は、小児および成人におけるすべての薬剤の中で最も広く使用されている。薬剤の再配置戦略の重要性に鑑み、我々は臨床で一般的に使用されているH1抗ヒスタミン薬の抗ヒスタミン作用を評価した。
BACKGROUND: Schistosomiasis is a socioeconomically devastating parasitic infection afflicting hundreds of millions of people and animals worldwide. It is the most important helminth infection, and its treatment relies solely on the drug praziquantel. Oral H1-antihistamines are available worldwide, and these agents are among the most widely used of all medications in children and adults. Given the importance of the drug repositioning strategy, we evaluated the antischistosomal properties of the H1-antihistamine drugs commonly used in clinical practices.
方法:
21種類の抗ヒスタミン薬を用いて，まずex vivoで成体片胞体に対するスクリーニングを行った。その後，マウスの片肺片肺感染症モデルを用いて，S. mansoni感染症の初期および慢性の両感染症に対する抗ヒスタミン薬の駆虫作用を，400 mg/kg単回投与または100 mg/kg/日を5日間連続投与して検討した。また，3種類の抗ヒスタミン薬が分裂胞体の膜損傷を誘発することを，走査型電子顕微鏡を用いて実証し，その結果を報告した。
METHODS: Twenty-one antihistamine drugs were initially screened against adult schistosomes ex vivo. Subsequently, we investigated the anthelmintic properties of these antihistamines in a murine model of schistosomiasis for both early and chronic S. mansoni infections at oral dosages of 400 mg/kg single dose or 100 mg/kg daily for five consecutive days. We also demonstrated and described the ability of three antihistamines to induce tegumental damage in schistosomes through the use of scanning electron microscopy.
結果:
表現型スクリーニングの結果，デスロラタジン，ルパタジン，プロメタジン，シナリジンは低濃度（5～15μM）でin vitroで成体のS. mansoniを殺傷することがわかった。これらの結果は、走査型電子顕微鏡分析によってさらに支持された。動物モデルでは、ルパタジンとシナリジンは、S. mansoni の初期感染または慢性感染を持つマウスにおいて、ワームの負担を中等度に軽減することを明らかにした。また、感染と発病の重要なメカニズムである卵の産生も、ルパタジンとシナリジンによって著しく抑制され、肝巨大症と脾巨大症の有意な減少が記録された。また，デスロラタジンは，効果は低いものの，成虫および幼虫に対して有意な活性を示した。
RESULTS: From phenotypic screening, we found that desloratadine, rupatadine, promethazine, and cinnarizine kill adult S. mansoni in vitro at low concentrations (5-15 µM). These results were further supported by scanning electron microscopy analysis. In an animal model, rupatadine and cinnarizine revealed moderate worm burden reductions in mice harboring either early or chronic S. mansoni infection. Egg production, a key mechanism for both transmission and pathogenesis, was also markedly inhibited by rupatadine and cinnarizine, and a significant reduction in hepatomegaly and splenomegaly was recorded. Although less effective, desloratadine also revealed significant activity against the adult and juvenile parasites.
結論:
達成されたワームの負担軽減はいずれも中等度のものに過ぎないが、比較的に、3種類の抗ヒスタミン薬のいずれかによる治療は、プラジカンテルよりも初期の感染症に効果的である。一方，H1-抗ヒスタミン薬を統合失調症の治療に臨床的に用いる可能性は低いと考えられる。
CONCLUSIONS: Although the worm burden reductions achieved are all only moderate, comparatively, treatment with any of the three antihistamines is more effective in early infection than praziquantel. On the other hand, the clinical use of H1-antihistamines for the treatment of schistosomiasis is highly unlikely.