サーチュイン 1 活性化は、NOTCH と NF-κB パスウェイを阻害することで T 細胞急性リンパ性白血病細胞の増殖を抑制します

Sirtuin 1 Activation Suppresses the Growth of T-lymphoblastic Leukemia Cells by Inhibiting NOTCH and NF-κB Pathways.

• Salwa M Okasha
• Mai Itoh
• Shuji Tohda

抄録

背景・目的:

脱アセチル化酵素サーチュイン1（SIRT1）は、腫瘍抑制因子p53を阻害し、腫瘍形成を促進する可能性があるが、白血病細胞に対するSIRT1の作用については議論の余地がある。本研究の目的は、白血病細胞におけるSIRT1の活性を明らかにすることである。

BACKGROUND/AIM: The deacetylase sirtuin1 (SIRT1) inhibits tumor suppressor p53 and may promote tumorigenesis; however, SIRT1 effects on leukemia cells are controversial. The aim of this study was to clarify the activity of SIRT1 in leukemia cells.

材料と方法:

SIRT1 の阻害または活性化、および SIRT1 のノックダウンまたは過剰発現の効果を、NOTCH1 変異を有する 2 つの T 細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）細胞株と 3 つの急性骨髄性白血病（AML）細胞株で検討しました。

MATERIALS AND METHODS: The effects of SIRT1 inhibition or activation and SIRT1 knockdown or overexpression were examined in two T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cell lines carrying NOTCH1 mutations and three acute myeloid leukemia (AML) cell lines.

結果:

T-ALL 細胞の増殖は SIRT1 阻害および SIRT1 ノックダウンにより促進されたが、SIRT1 活性化および過剰発現により抑制されたが、AML 細胞では効果は認められなかった。SIRT1 活性化は、NOTCH、NF-κB、mTOR のシグナル伝達を減少させ、p53 を阻害することから、SIRT1 による T-ALL 成長抑制のメカニズムは p53 とは独立している可能性が示唆されました。

RESULTS: The growth of T-ALL cells was promoted by SIRT1 inhibition and SIRT1 knockdown but was reduced by SIRT1 activation and overexpression; however, no effects were observed in AML cells. SIRT1 activation decreased NOTCH, NF-κB, and mTOR signaling and inhibited p53, suggesting that the possible mechanisms of T-ALL growth suppression by SIRT1 are independent of p53.

結論:

NOTCH, NF-κB, mTOR 経路のダウンレギュレーションを介して作用する SIRT1 活性化剤は、NOTCH1 変異型 T-ALLs を標的とした新たな治療薬となる可能性があります。

CONCLUSION: SIRT1 activators acting through the down-regulation of NOTCH, NF-κB, and mTOR pathways can be novel targeted drugs for NOTCH1-mutated T-ALLs.

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