肺がん細胞におけるc-Mycユビキチン-プロテアソーム分解を媒介する新規c-Myc標的化合物-ビス（5-エチル-2-ヒドロキシベンジル）メチルアミン

Novel c-Myc-Targeting Compound , -Bis (5-Ethyl-2-Hydroxybenzyl) Methylamine for Mediated c-Myc Ubiquitin-Proteasomal Degradation in Lung Cancer Cells.

• Nicharat Sriratanasak
• Korrakod Petsri
• Apirat Laobuthee
• Worawat Wattanathana
• Chanida Vinayanuwattikun
• Sudjit Luanpitpong
• Pithi Chanvorachote

抄録

細胞内の異常な Myc (c-Myc) は、大多数のヒト癌に共通して見られる特徴であり、発癌性悪性腫瘍との関連が指摘されている。ここで、我々は新規のc-Mycを標的とした化合物、-ビス（5-エチル-2-ヒドロキシベンジル）メチルアミン（EMD）を開発し、ヒト肺癌におけるc-Mycの分解を標的とした有効性を実証した。EMDは、様々なヒト肺がん細胞株および化学療法抵抗性患者由来の肺がん細胞に対して、化学療法薬と比較してアポトーシス誘導を介して強い細胞毒性を示した。EMDの肺がん細胞に対するICは約60μMであった。EMDは細胞内のc-Mycを除去し、カスパーゼ依存性のアポトーシスカスケードを開始した。その結果、EMDはc-Mycの半減期を約半分に短縮する傾向があることが明らかになった。また、EMDをプロテアソーム阻害剤MG132と共処理することで、EMDのc-Myc標的化作用は逆転し、ユビキチンを介したプロテアソーム分解が関与していることが示唆された。さらに、EMDはc-Mycのユビキチン化を強力に誘導し、タンパク質分解を促進することを確認した。以上の結果から、EMDは発がん性c-Mycを標的とした新規の強力な化合物であることが明らかとなり、肺がん治療の新たな機会を提供する可能性があると考えられた。意義・意義： EMD は、c-Myc の規制を緩和することで、肺癌治療の新たな機会を提供する可能性がある。c-Myc の調節障害は、がんの進行に関連していることが多い。本研究では、新規化合物である-ビス（5-エチル-2-ヒドロキシベンジル）メチルアミン（EMD）が、いくつかの肺癌細胞株および薬剤耐性の原発性肺癌細胞におけるc-Mycを標的とした効果を検討した。EMDはユビキチン-プロテアソーム機構を介してc-Mycの劇的な分解を誘導した。EMDの有望な抗がん作用とc-Mycを標的とした活性は、c-Mycを駆動源とするがんに対する新たな治療法の可能性を示唆している。

Aberrant cellular Myc (c-Myc) is a common feature in the majority of human cancers and has been linked to oncogenic malignancies. Here, we developed a novel c-Myc-targeting compound, , -bis (5-ethyl-2-hydroxybenzyl) methylamine (EMD), and present evidence demonstrating its effectiveness in targeting c-Myc for degradation in human lung carcinoma. EMD exhibited strong cytotoxicity toward various human lung cancer cell lines, as well as chemotherapeutic-resistant patient-derived lung cancer cells, through apoptosis induction in comparison with chemotherapeutic drugs. The IC of EMD against lung cancer cells was approximately 60 µM. Mechanistically, EMD eliminated c-Myc in the cells and initiated caspase-dependent apoptosis cascade. Cycloheximide chase assay revealed that EMD tended to shorten the half-life of c-Myc by approximately half. The cotreatment of EMD with the proteasome inhibitor MG132 reversed its c-Myc-targeting effect, suggesting the involvement of ubiquitin-mediated proteasomal degradation in the process. We further verified that EMD strongly induced the ubiquitination of c-Myc and promoted protein degradation. c-Myc inhibition and apoptosis induction were additionally shown in hematologic malignant K562 cells, indicating the generality of the observed EMD effects. Altogether, we identified EMD as a novel potent compound targeting oncogenic c-Myc that may offer new opportunities for lung cancer treatment. SIGNIFICANCE STATEMENT: The deregulation of c-Myc is frequently associated with cancer progression. This study examined the effect of a new compound, , -bis (5-ethyl-2-hydroxybenzyl) methylamine (EMD), in targeting c-Myc in several lung cancer cell lines and drug-resistant primary lung cancer cells. EMD induced dramatic c-Myc degradation through a ubiquitin-proteasomal mechanism. The promising anticancer and c-Myc-targeted activities of EMD support its use in potential new approaches to treat c-Myc-driven cancer.

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