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ヨードベンジルグアニジン（mIBG）輸送の特性化。mIBG治療への示唆
Characterization of -Iodobenzylguanidine (mIBG) Transport by Polyspecific Organic Cation Transporters: Implication for mIBG Therapy.
PMID: 32487736 PMCID: PMC7330676. DOI: 10.1124/mol.120.119495.
抄録
放射線標識ヨードベンジルグアニジン（mIBG）は、神経内分泌がんの診断および治療に用いられる重要な放射性医薬品である。全身シンチグラフィーでは、腎臓を介してmIBGが速やかに排泄され、いくつかの正常組織に多く蓄積することが示されているが、その基礎となる分子メカニズムは明らかにされていない。トランスポーター発現細胞株を用いて、mIBGがヒト有機陽イオン輸送体1-3（hOCT1-3）、多剤・毒素放出タンパク質1および2-K（hMATE1/2-K）にとっては優れた基質であるが、腎有機陰イオン輸送体1および3（hOAT1/3）にとっては優れた基質ではないことを明らかにした。キネティック解析により、hOCT1、hOCT2、hOCT3、hMATE1、およびhMATE2-Kは、類似の見かけの親和性（それぞれ19.5±6.9、17.2±2.8、14.5±7.1、17.7±10.9、12.6±5.6 µM）でmIBGを輸送していることが明らかになった。hOCT2/hMATE1を二重にトランスフェクトしたマジンダービーイヌ腎臓細胞におけるトランスウェル研究は、基底(B)-頂部(A)方向のmIBG輸送がA-to-B方向よりもはるかに大きいことを示した。hOCT2/hMATE1を二重に導入した細胞では、対照細胞と比較して、mIBGのB-to-A方向の透過性が20倍に増加した。神経芽腫の治療に使用されている23種類の薬剤をスクリーニングしたところ、hOCTまたはhMATEを介したmIBGの取り込みを阻害する可能性のある薬剤がいくつか同定された。興味深いことに、イリノテカンはhOCT1を選択的に阻害したが、クリゾチニブはhOCT3を介したmIBG取り込みを強力に阻害した。以上の結果から、mIBGはhOCT2およびhMATE1/2-Kを介して腎尿細管から分泌され、hOCT1およびhOCT3はmIBGの正常組織への取り込みに重要な役割を果たしている可能性が示唆された。意義：mIBGは腎臓で排除され、hOCT1とhOCT3を発現していることが知られているいくつかの組織に広範囲に蓄積されている。今回の結果から、hOCT2、ヒト多剤・毒素放出タンパク質1および2-KがmIBGの腎排泄に関与し、hOCT1およびhOCT3が正常組織へのmIBGの取り込みに重要な役割を果たしている可能性が示唆された。これらの知見は、治療薬である[I]mIBGとの有害な薬物相互作用を予測・予防し、正常組織や臓器における[I]mIBGの蓄積や毒性を低減するための臨床戦略の開発に役立つ可能性がある。
Radiolabeled -iodobenzylguanidine (mIBG) is an important radiopharmaceutical used in the diagnosis and treatment of neuroendocrine cancers. mIBG is known to enter tumor cells through the norepinephrine transporter. Whole-body scintigraphy has shown rapid mIBG elimination through the kidney and high accumulation in several normal tissues, but the underlying molecular mechanisms are unclear. Using transporter-expressing cell lines, we show that mIBG is an excellent substrate for human organic cation transporters 1-3 (hOCT1-3) and the multidrug and toxin extrusion proteins 1 and 2-K (hMATE1/2-K), but not for the renal organic anion transporter 1 and 3 (hOAT1/3). Kinetic analysis revealed that hOCT1, hOCT2, hOCT3, hMATE1, and hMATE2-K transport mIBG with similar apparent affinities ( of 19.5 ± 6.9, 17.2 ± 2.8, 14.5 ± 7.1, 17.7 ± 10.9, 12.6 ± 5.6 µM, respectively). Transwell studies in hOCT2/hMATE1 double-transfected Madin-Darby canine kidney cells showed that mIBG transport in the basal (B)-to-apical (A) direction is much greater than in the A-to-B direction. Compared with control cells, the B-to-A permeability of mIBG increased by 20-fold in hOCT2/hMATE1 double-transfected cells. Screening of 23 drugs used in the treatment of neuroblastoma identified several drugs with the potential to inhibit hOCT- or hMATE-mediated mIBG uptake. Interestingly, irinotecan selectively inhibited hOCT1, whereas crizotinib potently inhibited hOCT3-mediated mIBG uptake. Our results suggest that mIBG undergoes renal tubular secretion mediated by hOCT2 and hMATE1/2-K, and hOCT1 and hOCT3 may play important roles in mIBG uptake into normal tissues. SIGNIFICANCE STATEMENT: mIBG is eliminated by the kidney and extensively accumulates in several tissues known to express hOCT1 and hOCT3. Our results suggest that hOCT2 and human multidrug and toxin extrusion proteins 1 and 2-K are involved in mIBG renal elimination, whereas hOCT1 and hOCT3 may play important roles in mIBG uptake into normal tissues. These findings may help to predict and prevent adverse drug interaction with therapeutic [I]mIBG and develop clinical strategies to reduce [I]mIBG accumulation and toxicity in normal tissues and organs.
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