TrkB受容体の部分活性化は神経間カルシウムチャネルの機能障害を修正し、傷害後の大脳新皮質におけるてんかん誘発活性を低下させる

Partial Activation of TrkB Receptors Corrects Interneuronal Calcium Channel Dysfunction and Reduces Epileptogenic Activity in Neocortex following Injury.

• Feng Gu
• Isabel Parada
• Tao Yang
• Frank M Longo
• David A Prince

抄録

抑制性介在ニューロンの機能不全によるGABA作動性抑制の減少は、心的外傷後のてんかん発生において重要な役割を果たしている。GABA作動性端末におけるN-カレントCa2+チャネル機能の低下は、心的外傷後てんかん発生の部分的新皮質分離（アンダーカット、UC）モデルにおける介在ニューロン異常および神経回路の過興奮性に寄与する。脳由来神経栄養因子（BDNF）は介在ニューロンの発生と維持をサポートしていることから、低分子TrkB部分作動薬PTX BD4-3（BD）によるBDNFトロポミオシンキナーゼB（TrkB）受容体の活性化が、UC皮質のNチャネル異常を修正し、シナプス伝達の抑制性を高めるのではないかとの仮説を立てた。免疫細胞化学（ICC）およびウエスタンブロットを用いて、N型およびP/Q型チャネルを定量した。我々は、チャネル機能に対する BD の効果を決定するために、誘発 (e) IPSC および N および P/Q チャネルブロッカーへの応答を記録した。電界電位記録は、回路の過興奮性に対する BD の効果を決定するために使用されました。慢性的な BD 治療は，1）GABA 活動性末端における N および P/Q チャネルの免疫反応性をアップレギュレートし，2）誘発抑制性シナプス後電流（eIPSCs）に対する N または P/Q チャネル遮断の効果を増加させ，3）GABA 放出確率と sIPSCs の頻度を増加させ，4）UC 大脳皮質におけるてんかん状放電の発生率を減少させた．これらの結果から、TrkBの慢性的な活性化は、傷害によって誘発された抑制性末端のカルシウムチャネル異常を救済し、それによって介在ニューロン機能を改善し、回路の過興奮性を抑制するための有望なアプローチであることが示唆されました。

Decreased GABAergic inhibition due to dysfunction of inhibitory interneurons plays an important role in post-traumatic epileptogenesis. Reduced N-current Ca2+ channel function in GABAergic terminals contributes to interneuronal abnormalities and neural circuit hyperexcitability in the partial neocortical isolation (undercut, UC) model of post-traumatic epileptogenesis. Because brain-derived neurotrophic factor (BDNF) supports the development and maintenance of interneurons, we hypothesized that the activation of BDNF tropomyosin kinase B (TrkB) receptors by a small molecule, TrkB partial agonist, PTX BD4-3 (BD), would correct N channel abnormalities and enhance inhibitory synaptic transmission in UC cortex. Immunocytochemistry (ICC) and western blots were used to quantify N- and P/Q-type channels. We recorded evoked (e)IPSCs and responses to N and P/Q channel blockers to determine the effects of BD on channel function. Field potential recordings were used to determine the effects of BD on circuit hyperexcitability. Chronic BD treatment 1) upregulated N and P/Q channel immunoreactivity in GABAergic terminals; 2) increased the effects of N or P/Q channel blockade on evoked inhibitory postsynaptic currents (eIPSCs); 3) increased GABA release probability and the frequency of sIPSCs; and 4) reduced the incidence of epileptiform discharges in UC cortex. The results suggest that chronic TrkB activation is a promising approach for rescuing injury-induced calcium channel abnormalities in inhibitory terminals, thereby improving interneuronal function and suppressing circuit hyperexcitability.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press.