アラギール症候群および進行性家族性肝内胆汁症の治療標的としての胆汁酸トランスポーター阻害の可能性

Potential of ileal bile acid transporter inhibition as a therapeutic target in Alagille syndrome and progressive familial intrahepatic cholestasis.

• Binita M Kamath
• Philip Stein
• Roderick H J Houwen
• Henkjan J Verkade

抄録

アラギール症候群（ALGS）および進行性家族性肝内胆汁症（PFIC）は、まれな遺伝性の胆汁性肝障害であり、乳幼児や小児に発現し、胆汁の流れの障害（胆汁性胆汁症）、そう痒症、および潜在的に致命的な肝疾患と関連しています。これらの疾患に対する有効な薬理学的治療法はなく（標準的な治療法は支持療法のみ）、新しい非侵襲的な治療法は貴重なものとなるでしょう。典型的には、胆汁酸は、胆汁分泌および腸管再吸収（すなわち腸肝循環）を経る。しかし、これらの疾患では、胆汁酸の分泌の乱れは、そう痒症および肝障害性炎症の基礎となると考えられている肝臓への胆汁酸の蓄積をもたらす。体内の病的胆汁酸蓄積を減少させるための1つのアプローチは、腸肝循環を遮断する（例えば、胆汁酸を外部ストーマに流用することによって）外科的胆道転用術である。これらの処置は血清胆汁酸を正常化し、そう痒症および肝障害を軽減し、生活の質を向上させることができる。腸肝循環を遮断するための新しい非外科的アプローチは、腸から胆汁酸を再吸収する腸肝循環の主要分子である回腸胆汁酸トランスポーター（IBAT）を阻害することである。IBAT阻害薬は、小児の胆汁性肝疾患を対象とした臨床試験において、血清胆汁酸とそう痒症を減少させることが示されている。本レビューでは、治療標的としてのIBAT阻害の根拠を探り、開発中のIBAT阻害薬について説明し、ALGSやPFICを含む胆汁性肝疾患の治療として腸肝循環を阻害することに関する現在のデータをまとめた。

Alagille syndrome (ALGS) and progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) are rare, inherited cholestatic liver disorders that manifest in infants and children and are associated with impaired bile flow (ie cholestasis), pruritus and potentially fatal liver disease. There are no effective or approved pharmacologic treatments for these diseases (standard medical treatments are supportive only), and new, noninvasive options would be valuable. Typically, bile acids undergo biliary secretion and intestinal reabsorption (ie enterohepatic circulation). However, in these diseases, disrupted secretion of bile acids leads to their accumulation in the liver, which is thought to underlie pruritus and liver-damaging inflammation. One approach to reducing pathologic bile acid accumulation in the body is surgical biliary diversion, which interrupts the enterohepatic circulation (eg by diverting bile acids to an external stoma). These procedures can normalize serum bile acids, reduce pruritus and liver injury and improve quality of life. A novel, nonsurgical approach to interrupting the enterohepatic circulation is inhibition of the ileal bile acid transporter (IBAT), a key molecule in the enterohepatic circulation that reabsorbs bile acids from the intestine. IBAT inhibition has been shown to reduce serum bile acids and pruritus in trials of paediatric cholestatic liver diseases. This review explores the rationale of inhibition of the IBAT as a therapeutic target, describes IBAT inhibitors in development and summarizes the current data on interrupting the enterohepatic circulation as treatment for cholestatic liver diseases including ALGS and PFIC.

© 2020 The Authors. Liver International published by John Wiley & Sons Ltd.