ニューロキニン-1受容体拮抗薬「アプレピタント」は、血液悪性腫瘍の治療薬として期待されています。急性骨髄性白血病を中心に

The Neurokinin-1 Receptor Antagonist Aprepitant, a New Drug for the Treatment of Hematological Malignancies: Focus on Acute Myeloid Leukemia.

• Miguel Muñoz
• Rafael Coveñas

抄録

急性骨髄性白血病（AML）は、異種血液悪性腫瘍である。この疾患の治療を成功させるためには、新しい治療戦略が緊急に必要とされています。これらの戦略の一つとして、ニューロキニン-1受容体（NK-1R）アンタゴニスト（例えば、アプレピタント）の使用が考えられる。AML患者は、NK-1R mRNA発現のアップレギュレーションを示す；ヒトAML細胞株は、SPおよびNK-1Rの両方に対する免疫反応性を示す（それは、過剰発現である。この受容体を介して、SPとNK-1Rのアンタゴニスト（アプレピタント、濃度依存的に）はそれぞれ増殖作用または抗白血病作用を発揮する（アポトーシスメカニズムは、ミトコンドリアのCa過負荷を介して酸化ストレスを促進することによって引き起こされる）。アプレピタントは、AML細胞のコロニー形成を抑制し、化学療法薬と併用することで、細胞障害作用やAML細胞の増殖阻害作用をより効果的に発揮します。また、NK-1R拮抗薬は骨髄性白血病誘発性骨痛に対しても抗侵害受容体効果を発揮します。アプレピタントの抗腫瘍効果はNF-κB経路が過剰に活性化されると低下し、がん細胞では非がん細胞よりもアプレピタントの方が高いダメージを受けます。このように、AMLではSP/NK-1R系が関与しており、アプレピタントはこの血液悪性腫瘍に対する有望な抗腫瘍戦略である。本レビューでは、このシステムの固形・非固形腫瘍（特にAML）への関与を更新し、AML治療における抗白血病戦略としてのアプレピタントの使用についても言及している（アプレピタントの投与量（20mg/kg/日以上）を治療反応に応じて一定期間投与することが示唆されている）。アプレピタントは、現在、吐き気止めとして臨床で使用されています。

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous hematological malignancy. To treat the disease successfully, new therapeutic strategies are urgently needed. One of these strategies can be the use of neurokinin-1 receptor (NK-1R) antagonists (e.g., aprepitant), because the substance P (SP)/NK-1R system is involved in cancer progression, including AML. AML patients show an up-regulation of the NK-1R mRNA expression; human AML cell lines show immunoreactivity for both SP and the NK-1R (it is overexpressed: the truncated isoform is more expressed than the full-length form) and, via this receptor, SP and NK-1R antagonists (aprepitant, in a concentration-dependent manner) respectively exert a proliferative action or an antileukemic effect (apoptotic mechanisms are triggered by promoting oxidative stress via mitochondrial Ca overload). Aprepitant inhibits the formation of AML cell colonies and, in combination with chemotherapeutic drugs, is more effective in inducing cytotoxic effects and AML cell growth blockade. NK-1R antagonists also exert an antinociceptive effect in myeloid leukemia-induced bone pain. The antitumor effect of aprepitant is diminished when the NF-κB pathway is overactivated and the damage induced by aprepitant in cancer cells is higher than that exerted in non-cancer cells. Thus, the SP/NK-1R system is involved in AML, and aprepitant is a promising antitumor strategy against this hematological malignancy. In this review, the involvement of this system in solid and non-solid tumors (in particular in AML) is updated and the use of aprepitant as an anti-leukemic strategy for the treatment of AML is also mentioned (a dose of aprepitant (>20 mg/kg/day) for a period of time according to the response to treatment is suggested). Aprepitant is currently used in clinical practice as an anti-nausea medication.