アクリルアミド（AA）の遺伝毒性に関するエビデンスの再検討、食事中のAA曝露のリスク評価の鍵となる

Revisiting the evidence for genotoxicity of acrylamide (AA), key to risk assessment of dietary AA exposure.

• Gerhard Eisenbrand

抄録

プロセス関連食品汚染物質（PRC）アクリルアミド（AA）を遺伝毒性発がん性物質として分類することに対するエビデンスの重みを再検討した。現在の食餌性AA曝露量の推定値は、曝露限界（MOE）＜500を反映している。いくつかの議論が、AAは遺伝毒性発がん物質として作用しない可能性があるという見解を支持している。ラットの初代肝細胞におけるAAの遺伝毒性グリシダミド（GA）への生物変換は、グルタチオン（GS）への解毒カップリングよりも著しく遅い。ラットにAAを含む食品を繰り返し与えて100μg/kg/日のAAを摂取させると、投与量×時間の関係でAA-ヘモグロビン（Hb）付加体が蓄積したが、GA-Hb付加体はバックグラウンドの範囲内に留まった。GAへのAAの肝酸化的な生物変換が同時尿中メルカプト尿酸のモニタリングによって証明されたので、この栄養摂取レベルでAAから肝臓で形成された任意のGAが定量的に尿中のメルカプト尿酸として排泄されるようにGSに結合されていると結論付けることができます。ラットの経口的な単一の用量反応試験では、AAは高用量範囲（> 100μg/kg b w）で用量依存的にDNA N-GA-Gua付加体を誘導した。100μg/kg b.w.以下の線量範囲から平均的な消費者の被曝レベルまで、ばらつきはあったが、DNA N-Gua病変は散発的にしか認められず、線量依存性はなく、同様のヒトのバックグラウンドDNA N-Gua病変の下限に近いレベルであった。この低線量範囲内では、コメットアッセイによってDNA損傷は検出されませんでした。GA は非常に弱い突然変異原であり、特に低線量範囲では DNA N-GA-Gua 付加体を優勢に誘発することが知られています。DNA N-GA-Gua 付加体がむしろ低い突然変異原性の効力を示すというコンセンサスがあります。GA の低い突然変異原性の潜在性はさらに N-ニトロソ化合物または多環芳香族炭化水素のような他のプロセス関連の汚染物質の前活性化された形態との比較によって証明されました、強力な食糧によって運ばれる突然変異原性/発癌性。毒物遺伝学的研究では、遺伝毒性作用（MOA）を支持する証拠はなく、むしろげっ歯類の標的臓器におけるカルシウムシグナル伝達や細胞骨格機能への影響が示唆されている。げっ歯類の発がん性研究では、系統別および種別の新生物の誘導が示されており、MOAはヒトのがんリスクを予測するものではないと考えられる。まとめると、全体的な証拠は、げっ歯類におけるAAの新生物への影響の根底にある非遺伝毒性/非変異原性MOAを明確に主張している。その結果、主要な副作用のメカニズムを解明し、実験系およびヒトにおけるバイオマーカーベースの用量評価に基づいて、耐容摂取レベル（TDI）が定義される可能性がある。

The weight of evidence pro/contra classifying the process-related food contaminant (PRC) acrylamide (AA) as a genotoxic carcinogen is reviewed. Current dietary AA exposure estimates reflect margins of exposure (MOEs) < 500. Several arguments support the view that AA may not act as a genotoxic carcinogen, especially not at consumer-relevant exposure levels: Biotransformation of AA into genotoxic glycidamide (GA) in primary rat hepatocytes is markedly slower than detoxifying coupling to glutathione (GS). Repeated feeding of rats with AA containing foods, bringing about uptake of 100 µg/kg/day of AA, resulted in dose x time-related buildup of AA-hemoglobin (Hb) adducts, whereas GA-Hb adducts remained within the background. Since hepatic oxidative biotransformation of AA into GA was proven by simultaneous urinary mercapturic acid monitoring it can be concluded that at this nutritional intake level any GA formed in the liver from AA is quantitatively coupled to GS to be excreted as mercapturic acid in urine. In an oral single dose-response study in rats, AA induced DNA N-GA-Gua adducts dose-dependently in the high dose range (> 100 µg/kg b w). At variance, in the dose range below 100 µg/kg b.w. down to levels of average consumers exposure, DNA N -Gua lesions were found only sporadically, without dose dependence, and at levels close to the lower bound of similar human background DNA N-Gua lesions. No DNA damage was detected by the comet assay within this low dose range. GA is a very weak mutagen, known to predominantly induce DNA N-GA-Gua adducts, especially in the lower dose range. There is consensus that DNA N-GA-Gua adducts exhibit rather low mutagenic potency. The low mutagenic potential of GA has further been evidenced by comparison to preactivated forms of other process-related contaminants, such as N-Nitroso compounds or polycyclic aromatic hydrocarbons, potent food borne mutagens/carcinogens. Toxicogenomic studies provide no evidence supporting a genotoxic mode of action (MOA), rather indicate effects on calcium signalling and cytoskeletal functions in rodent target organs. Rodent carcinogenicity studies show induction of strain- and species-specific neoplasms, with MOAs not considered likely predictive for human cancer risk. In summary, the overall evidence clearly argues for a nongenotoxic/nonmutagenic MOA underlying the neoplastic effects of AA in rodents. In consequence, a tolerable intake level (TDI) may be defined, guided by mechanistic elucidation of key adverse effects and supported by biomarker-based dosimetry in experimental systems and humans.