ハイペリシン送達を調節するP123プルロニック®ベースのナノ粒子が提供する子宮頸がん細胞に対する選択的な光力学的効果

Selective photodynamic effects on cervical cancer cells provided by P123 Pluronic®-based nanoparticles modulating hypericin delivery.

• Gabrielle Marconi Zago Ferreira Damke
• Edilson Damke
• Patrícia de Souza Bonfim-Mendonça
• Bianca Altrão Ratti
• Lyvia Eloiza de Freitas Meirelles
• Vânia Ramos Sela da Silva
• Renato Sonchini Gonçalves
• Gabriel Batista César
• Sueli de Oliveira Silva
• Wilker Caetano
• Noboru Hioka
• Raquel Pantarotto Souza
• Marcia Edilaine Lopes Consolaro

抄録

現在、子宮頸がんは世界の女性のがん原因の第4位であり、有効な治療法はありません。本研究では、Pluronic®にカプセル化されたハイペリシン（HYP）の有効性を評価することを目的としています。P123（HYP/P123）にカプセル化されたハイペリシン（HYP）の光線力学的治療（PDT）の有効性を、HPV18陽性のHeLa、HPV16陽性のSiHa、HPV16および18陽性のCaSki、HPV陰性のC33Aを含む包括的なヒト子宮頸がん由来細胞株を用いて、腫瘍化していないヒト上皮細胞株（HaCaT）と比較して評価しました。調査した。(i)細胞毒性と光毒性、細胞への取り込みと細胞内分布、(ii)細胞死経路と酸化ストレス、(iii)遊走と浸潤を調べた。その結果、HYP/P123ミセルは、子宮頸がん細胞に対しては有効かつ選択的な光毒性作用を示したが、HaCaTでは光毒性作用を示さなかった。さらに、HYP/P123ミセルは小胞体、ミトコンドリア、リソソームに蓄積し、主に壊死による光力学的細胞死を引き起こした。HYP/P123は、主にPDTのII型メカニズムを介して細胞の酸化ストレスを誘導し、主にMMP-2阻害を介して癌細胞の遊走と浸潤を抑制した。以上の結果から、HYP/P123ミセルは、PDTを介して子宮頸がんをより特異的かつ効果的に治療するためのHYPデリバリーのプラットフォームとして有用な役割を果たす可能性があり、in vivoでの前臨床評価を行う価値があることが示唆された。

At present, cervical cancer is the fourth leading cause of cancer among women worldwide with no effective treatment options. In this study we aimed to evaluate the efficacy of hypericin (HYP) encapsulated on Pluronic® P123 (HYP/P123) photodynamic therapy (PDT) in a comprehensive panel of human cervical cancer-derived cell lines, including HeLa (HPV 18-positive), SiHa (HPV 16-positive), CaSki (HPV 16 and 18-positive), and C33A (HPV-negative), compared to a nontumorigenic human epithelial cell line (HaCaT). Were investigated: (i) cell cytotoxicity and phototoxicity, cellular uptake and subcellular distribution; (ii) cell death pathway and cellular oxidative stress; (iii) migration and invasion. Our results showed that HYP/P123 micelles had effective and selective time- and dose-dependent phototoxic effects on cervical cancer cells but not in HaCaT. Moreover, HYP/P123 micelles accumulated in endoplasmic reticulum, mitochondria and lysosomes, resulting in photodynamic cell death mainly by necrosis. HYP/P123 induced cellular oxidative stress mainly via type II mechanism of PDT and inhibited cancer cell migration and invasion mainly via MMP-2 inhibition. Taken together, our results indicate a potentially useful role of HYP/P123 micelles as a platform for HYP delivery to more specifically and effectively treat cervical cancers through PDT, suggesting they are worthy for in vivo preclinical evaluations.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.