成人の2型糖尿病に対するメトホルミン単剤療法

Metformin monotherapy for adults with type 2 diabetes mellitus.

• Filip Gnesin
• Anne Cathrine Baun Thuesen
• Lise Katrine Aronsen Kähler
• Sten Madsbad
• Bianca Hemmingsen

抄録

背景にあるもの:

世界的には、2型糖尿病（T2DM）の発症率が増加している。メトホルミンは、現在でもT2DM患者に推奨される第一選択の糖質低下薬である。にもかかわらず、患者にとって重要な転帰に対するメトホルミンの効果はまだ明らかにされていない。

BACKGROUND: Worldwide, there is an increasing incidence of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Metformin is still the recommended first-line glucose-lowering drug for people with T2DM. Despite this, the effects of metformin on patient-important outcomes are still not clarified.

目的:

成人のT2DM患者におけるメトホルミン単剤療法の効果を評価する。

OBJECTIVES: To assess the effects of metformin monotherapy in adults with T2DM.

検索方法:

検索は、Agency for Healthcare Research and Quality（Agency for Healthcare Research and Quality）のシステマティックレポートに基づき、CENTRAL、MEDLINE、Embase、WHO ICTRP、ClinicalTrials.govでトップアップ検索を行った。さらに、含まれる試験やシステマティックレビュー、医療技術評価報告書や医療機関のリファレンスリストも検索しました。Embaseを除くすべてのデータベースの最終検索日は2019年12月2日であった（2017年4月28日まで検索）。

SEARCH METHODS: We based our search on a systematic report from the Agency for Healthcare Research and Quality, and topped-up the search in CENTRAL, MEDLINE, Embase, WHO ICTRP, and ClinicalTrials.gov. Additionally, we searched the reference lists of included trials and systematic reviews, as well as health technology assessment reports and medical agencies. The date of the last search for all databases was 2 December 2019, except Embase (searched up 28 April 2017).

選択基準:

我々は、成人のT2DM患者を対象に、メトホルミン単剤療法と介入なし、行動変容介入、または他の糖質低下薬を比較した、少なくとも1年以上の期間を有するランダム化比較試験（RCT）を対象とした。

SELECTION CRITERIA: We included randomised controlled trials (RCTs) with at least one year's duration comparing metformin monotherapy with no intervention, behaviour changing interventions or other glucose-lowering drugs in adults with T2DM.

データ収集と分析:

2 名のレビュー著者がすべての抄録と全文を読み、バイアスのリスクを評価し、アウトカムデータを独立して抽出した。3人目のレビュー執筆者が関与することで矛盾を解消した。メタアナリシスでは、効果推定値に95％信頼区間（CI）を用いて、二分法アウトカムについてはリスク比（RR）を、連続アウトカムについては平均差（MD）を調査し、ランダム効果モデルを使用した。我々はGRADEを用いてエビデンスの全体的な確実性を評価した。

DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors read all abstracts and full-text articles/records, assessed risk of bias, and extracted outcome data independently. We resolved discrepancies by involvement of a third review author. For meta-analyses we used a random-effects model with investigation of risk ratios (RRs) for dichotomous outcomes and mean differences (MDs) for continuous outcomes, using 95% confidence intervals (CIs) for effect estimates. We assessed the overall certainty of the evidence by using the GRADE instrument.

主な結果:

複数の試験群を有する18のRCTを対象とした（N = 10,680）。試験を終了した参加者の割合は全群で約58％であった。治療期間は1年から10.7年であった。すべての「バイアスのリスク」ドメインにおいて、バイアスのリスクが低い試験はないと判断した。注目すべき主なアウトカムは、全死因死亡、重篤な有害事象（SAE）、健康関連QOL（HRQoL）、心血管死亡（CVM）、非致死性心筋梗塞（NFMI）、非致死性脳卒中（NFS）、末期腎疾患（ESRD）であった。2件の試験では、メトホルミン（N = 370）とインスリン（N = 454）が比較された。いずれの試験も全死因死亡率、SAE、CVM、NFMI、NFS、ESRDについては報告されていなかった。1件の試験ではHRQoLに関する情報が得られたが、介入間の有意差は示されなかった。7件の試験でメトホルミンとスルホニル尿素薬が比較された。4件の試験では全死因死亡率が報告された：3件の試験では死亡者はなく、残りの試験ではメトホルミン群の31/1454人（2.1％）が死亡したのに対し、スルホニルウレア群では31/1441人（2.2％）が死亡した（非常に確実性の低いエビデンス）。3つの試験でSAEが報告された：2つの試験ではSAEは発生しなかった（186人）；もう1つの試験ではメトホルミン群の331/1454人（22.8％）がSAEを経験したのに対し、スルホニルウレア群では308/1441人（21.4％）がSAEを経験した（非常に低確度のエビデンス）。CVMについては2つの試験で報告されています：1つの試験ではCVMは観察されませんでしたが、もう1つの試験ではメトホルミン群の4/1441人（0.3％）が心血管系の原因で死亡したのに対し、スルホニルウレア群では8/1447人（0.6％）が死亡しました（非常に低確度のエビデンス）。NFMIについては3つの試験で報告されています：2つの試験ではNFMIは発生しておらず、もう1つの試験ではメトホルミン群の21/1454人（1.4％）がNFMIを経験したのに対し、スルホニルウレア群の15/1441人（1.0％）はNFMIを経験していました（非常に低確度のエビデンス）。1件の試験ではNFSは発生しなかったと報告されています（非常に低確度のエビデンス）。HRQoLまたはESRDについて報告した試験はなかった。7件の試験がメトホルミンとチアゾリジン系薬剤を比較した（すべてのアウトカムについて非常に低い確証性のエビデンス）。5件の試験で全死亡率が報告された：2件の試験では参加者が死亡しなかった；全体のRRは0.88、95％CI 0.55～1.39；P = 0.57；5件の試験、参加者数4402人）。)SAEについて報告された4試験では、RRは0.95、95％CI 0.84～1.09；P = 0.49；3208人であった。CVMについて報告された4つの試験では、RRは0.71、95％CI 0.21～2.39、P = 0.58、3211人であった。3つの試験でNFMIが報告された：2つの試験ではNFMIは発生せず、1つの試験ではメトホルミン群の21/1454人（1.4％）がNFMIを経験したのに対し、チアゾリジンジオン群の25/1456人（1.7％）はNFMIを経験した。1件の試験ではNFSは発生しなかったと報告されている。HRQoLまたはESRDについて報告した試験はなかった。3件の試験でメトホルミンとジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬が比較された（サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンがそれぞれ1件ずつ、合計1977人が参加）。全死因死亡率、SAE、CVM、NFMI、NFSについては介入間に大きな差は認められなかった（すべてのアウトカムについて非常に確実性の低いエビデンスが得られた）。1件の試験では、メトホルミンとグルカゴン様ペプチド-1アナログが比較された（報告されたすべてのアウトカムについて、非常に低い確証性のエビデンス）。全死因死亡率、CVM、NFMI、NFSについては介入間に実質的な差は認められなかった。メトホルミン投与群では16/268例（6.0％）で1件以上のSAEが報告されたのに対し、グルカゴン様ペプチド-1アナログ投与群では35/539例（6.5％）であった。HRQoLまたはESRDは報告されなかった。1件の試験でメトホルミンとメグリチニドが比較され、2件の試験でメトホルミンと介入なしが比較された。死亡またはSAEは発生しなかった（非常に確実性の低いエビデンス）が、その他の患者にとって重要な転帰は報告されていない。プラセボまたは行動変容介入とメトホルミンを比較した試験はなかった。5824人の参加者を有する4つの進行中の試験が、関心のある1つ以上のアウトカムを報告する可能性が高く、2018年から2024年の間に終了すると推定されている。さらに、2369人の参加者を有する24試験が評価待ちとなっている。

MAIN RESULTS: We included 18 RCTs with multiple study arms (N = 10,680). The percentage of participants finishing the trials was approximately 58% in all groups. Treatment duration ranged from one to 10.7 years. We judged no trials to be at low risk of bias on all 'Risk of bias' domains. The main outcomes of interest were all-cause mortality, serious adverse events (SAEs), health-related quality of life (HRQoL), cardiovascular mortality (CVM), non-fatal myocardial infarction (NFMI), non-fatal stroke (NFS), and end-stage renal disease (ESRD). Two trials compared metformin (N = 370) with insulin (N = 454). Neither trial reported on all-cause mortality, SAE, CVM, NFMI, NFS or ESRD. One trial provided information on HRQoL but did not show a substantial difference between the interventions. Seven trials compared metformin with sulphonylureas. Four trials reported on all-cause mortality: in three trials no participant died, and in the remaining trial 31/1454 participants (2.1%) in the metformin group died compared with 31/1441 participants (2.2%) in the sulphonylurea group (very low-certainty evidence). Three trials reported on SAE: in two trials no SAE occurred (186 participants); in the other trial 331/1454 participants (22.8%) in the metformin group experienced a SAE compared with 308/1441 participants (21.4%) in the sulphonylurea group (very low-certainty evidence). Two trials reported on CVM: in one trial no CVM was observed and in the other trial 4/1441 participants (0.3%) in the metformin group died of cardiovascular reasons compared with 8/1447 participants (0.6%) in the sulphonylurea group (very low-certainty evidence). Three trials reported on NFMI: in two trials no NFMI occurred, and in the other trial 21/1454 participants (1.4%) in the metformin group experienced a NFMI compared with 15/1441 participants (1.0%) in the sulphonylurea group (very low-certainty evidence). One trial reported no NFS occurred (very low-certainty evidence). No trial reported on HRQoL or ESRD. Seven trials compared metformin with thiazolidinediones (very low-certainty evidence for all outcomes). Five trials reported on all-cause mortality: in two trials no participant died; the overall RR was 0.88, 95% CI 0.55 to 1.39; P = 0.57; 5 trials; 4402 participants). Four trials reported on SAE, the RR was 0,95, 95% CI 0.84 to 1.09; P = 0.49; 3208 participants. Four trials reported on CVM, the RR was 0.71, 95% CI 0.21 to 2.39; P = 0.58; 3211 participants. Three trial reported on NFMI: in two trials no NFMI occurred and in one trial 21/1454 participants (1.4%) in the metformin group experienced a NFMI compared with 25/1456 participants (1.7%) in the thiazolidinedione group. One trial reported no NFS occurred. No trial reported on HRQoL or ESRD. Three trials compared metformin with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (one trial each with saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin with altogether 1977 participants). There was no substantial difference between the interventions for all-cause mortality, SAE, CVM, NFMI and NFS (very low-certainty evidence for all outcomes). One trial compared metformin with a glucagon-like peptide-1 analogue (very low-certainty evidence for all reported outcomes). There was no substantial difference between the interventions for all-cause mortality, CVM, NFMI and NFS. One or more SAEs were reported in 16/268 (6.0%) of the participants allocated to metformin compared with 35/539 (6.5%) of the participants allocated to a glucagon-like peptide-1 analogue. HRQoL or ESRD were not reported. One trial compared metformin with meglitinide and two trials compared metformin with no intervention. No deaths or SAEs occurred (very low-certainty evidence) no other patient-important outcomes were reported. No trial compared metformin with placebo or a behaviour changing interventions. Four ongoing trials with 5824 participants are likely to report one or more of our outcomes of interest and are estimated to be completed between 2018 and 2024. Furthermore, 24 trials with 2369 participants are awaiting assessment.

著者の結論:

メトホルミン単剤療法が介入なし、行動変容介入、または他の糖質低下薬と比較して患者の重要な転帰に影響を及ぼすかどうかについては、明確な証拠はない。

AUTHORS' CONCLUSIONS: There is no clear evidence whether metformin monotherapy compared with no intervention, behaviour changing interventions or other glucose-lowering drugs influences patient-important outcomes.

Copyright © 2020 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.