プレドニゾロンと経口選択的非ステロイド性経口グルココルチコイド受容体モジュレーターAZD9567の抗炎症作用に対する等張用量の推定

Estimation of equipotent doses for anti-inflammatory effects of prednisolone and AZD9567, an oral selective non-steroidal glucocorticoid receptor modulator.

• Joachim Almquist
• Muhammad Waqas Sadiq
• Ulf G Eriksson
• Tove Hegelund Myrbäck
• Susanne Prothon
• Jacob Leander

抄録

AZD9567は、強力かつ選択的な非ステロイド性経口グルココルチコイド受容体モジュレーターです。プレドニゾロンなどのステロイドに比べて安全性が向上した抗炎症薬として開発されています。AZD9567の臨床開発を通して、用量選択とデータの解釈には、プレドニゾロンと同等の抗炎症効果を有する用量を決定する方法が必要です。AZD9567とプレドニゾロンの同等用量は、リポ多糖刺激全血ex vivoアッセイで測定した抗炎症作用のバイオマーカーであるTNFα遊離の平均阻害率が同じであることによって定義された。薬物動態-薬力学モデルに基づき、AZD9567とプレドニゾロンのTNFα用量反応関係を構築した。これらの用量反応曲線を比較することにより、等電位関係を推定することができた。具体的には，プレドニゾロン20 mgとAZD9567 40 mgの等張性が推定された（95 % CI：29～54 mg）。静的濃度反応解析の結果，AZD9567とプレドニゾロンのTNFα遊離抑制効果は，他のいくつかの炎症性サイトカインとよく一致していた。

AZD9567 is a potent and selective non-steroidal oral glucocorticoid receptor modulator. It is developed as an anti-inflammatory drug with improved safety profile compared to steroids like prednisolone. Throughout the clinical development of AZD9567, dose selection and data interpretation require a method for determining doses with the same anti-inflammatory effect as prednisolone. Equipotent doses of AZD9567 and prednisolone were defined by the same average inhibition of TNFα release, a biomarker of anti-inflammatory effect, measured in a lipopolysaccharide-stimulated whole blood ex vivo assay. Based on pharmacokinetic-pharmacodynamic models, TNFα dose-response relationships for AZD9567 and prednisolone were established. A comparison of the dose-response curves enabled estimation of an equipotency relationship. Specifically, 20 mg prednisolone was estimated to be equipotent to 40 mg AZD9567 (95 % CI: 29 - 54 mg). Static concentration-response analyses showed that the relative potencies for inhibition of TNFα release of AZD9567 and prednisolone were well aligned with several other pro-inflammatory cytokines.

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